N.74 – Bacterias diseñadas para potenciar

La inmunoterapia exhibe hoy un gran potencial para el tratamiento del cáncer. La activación del propio sistema inmunitario del paciente para atacar a las células tumorales resulta especialmente efectiva en tumores hematológicos, donde las terapias T-CAR con linfocitos modificados muestran muy buenos resultados. Sin embargo, los tumores sólidos plantean aun importantes retos. El microambiente inmunosupresor que se crea alrededor de ellos dificulta el acceso y función de los linfocitos modificados, además de limitar la acción específica de otros fármacos administrados de forma sistémica.

Para abordar esta limitación, investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) desarrollaron una estrategia que utiliza bacterias modificadas genéticamente como microscópicos “caballos de Troya” que se infiltran en los tumores y pueden ser activadas por medio de ultrasonidos para producir agentes antitumorales. Los primeros resultados de las bacterias modificadas, en un modelo en ratón, señalan que la aproximación reduce significativamente el tamaño de los tumores, aunque todavía requiere optimización.

El equipo diseñó bacterias terapéuticas controladas por ultrasonido focalizado, una forma de energía que se puede aplicar de manera no invasiva a sitios anatómicos específicos, como tumores sólidos. Este control lo proporciona un interruptor de estado genético activado por temperatura que produce resultados terapéuticos duraderos en respuesta a la hipertermia ultrasónica focalizada que se aplica brevemente. En un modelo de cáncer clínicamente relevante, los microbios terapéuticos activados por ultrasonido se activan con éxito in situ e inducen una marcada supresión del crecimiento tumoral. Esta tecnología proporciona una herramienta fundamental para la orientación espacio-temporal de potentes agentes terapéuticos bacterianos en una variedad de escenarios biológicos y clínicos.

Convirtiendo una bacteria en un arma contra el cáncer

Los investigadores diseñaron una nueva cepa de la bacteria E. coli Nissle 1917 (aprobada para utilización médica en humanos y utilizada ya en terapia tumoral), que es atraída hacia los tumores y puede sobrevivir e infiltrarse en un microambiente hostil.

El equipo introdujo en las bacterias dos conjuntos de genes para que produzcan un producto antitumoral en una pauta sostenida en el tiempo, pero activada en un corto periodo. Por una parte, introdujo los genes que generan αCTLA-4 y αPD-L1 dos elementos nanoscópicos que bloquean componentes supresores del sistema inmunitario presentes en el tumor. El objetivo de expresar estos genes es recuperar la acción del sistema inmunitario frente al tumor. Por otra parte, introdujo un circuito de genes que responde a un incremento específico de temperatura y mantiene la expresión de αCTLA-4 y αPD-L1 de forma sostenida. La temperatura a la que se activa la expresión de los agentes antitumorales es de 42°-43°C, por encima de la temperatura corporal habitual de 37ºC. Este diseño permite que las bacterias puedan administrarse de forma sistémica sin producir αCTLA-4 y αPD-L1 y que, una vez que se alojan en el tumor (en condiciones favorables para ellas), puedan ser activadas desde el exterior.

Para generar el incremento de temperatura y activar las bacterias en una localización corporal concreta, el equipo recurrió a ultrasonidos focalizados, un sistema similar al que se utiliza en las ecografías, pero adaptado para enfocarse hacia tejidos más concretos con mayor intensidad. “Los ultrasonidos focalizados nos permitieron activar la terapia dentro del tumor de forma específica”, indica Mohamad Abedi, codirector del proyecto, actualmente en la Universidad de Washington. “Esto es importante porque estos potentes fármacos, que son tan útiles para el tratamiento del tumor, pueden causar daños colaterales significativos en otros órganos donde los agentes bacterianos también estén presentes”.

Resultados preliminares en ratón

El paso siguiente fue comprobar la efectividad de las bacterias modificadas in vivo, en un modelo animal. Los investigadores administraron sistemáticamente bacterias modificadas y sin modificar en animales en los que previamente se habían inyectado tumores, esperaron 2 días para que las bacterias se distribuyeran por el organismo e infiltraran en los tumores y realizaron un ciclo de activación térmica por ultrasonido.

El equipo detectó que, en general, los tumores tratados con las bacterias modificadas presentaron un retraso en el crecimiento, el cual estuvo ausente en ratones control y ratones tratados con bacterias sin modificar. Además, confirmaron que la activación de las bacterias y producción de agentes antitumorales se producía de forma local.

“Este es un resultado muy prometedor ya que muestra que podemos dirigir la terapia correcta al lugar preciso en el momento adecuado”, señala Mikhail Shapiro, profesor de ingeniería química e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes y uno de los directores del estudio. “Pero como con cualquier nueva tecnología, todavía hay aspectos por optimizar, incluyendo añadir la capacidad de visualizar los agentes bacterianos con ultrasonido antes de activarlos y dirigir hacia ellos el estímulo de calor de forma más precisa”.

Los investigadores plantean que, una vez puesta a punto la innovadora técnica, podría ser utilizada no solo en el ámbito de la oncología, sino también en otros escenarios biomédicos; por ejemplo el control de la actividad de la microbiota intestinal in vivo.