N.75 – La tecnología de “órganos en un chip”

1.- Primer artículo: Cinco aplicaciones de la tecnología de “órganos en un chip” (1)

Los sistemas OOAC deben albergar un cultivo celular viable durante el tiempo suficiente para facilitar los estudios deseados, e incorporar diversos parámetros funcionales: perfusión, eliminación de desechos, estimulación mecánica, y parámetros fisicoquímicos (temperatura, pH, oxígeno, CO₂).

La tecnología OOAC puede proporcionar conocimientos que no pueden obtenerse utilizando modelos estándar de cultivo celular. Se ha pronosticado que la adopción de sistemas OOAC podría mejorar las tasas de éxito en el desarrollo de fármacos y reducir los costos de I+D entre un 10% y un 26%.

Para proporcionar un panorama de las aplicaciones, en el artículo se enuncian 5 publicaciones recientes relacionadas con plataformas OOAC.

(a) “Vaso sanguíneo en chip”

Se utilizó un dispositivo OOAC para modelar vasos sanguíneos humanos. Comprende una capa de células endoteliales humanas que se perfundieron con sangre entera. También se incorporó la capacidad de analizar una serie de criterios de valoración fisiológicamente relevantes, como la agregación plaquetaria y la formación de coágulos de fibrina. Se determinó que la plataforma OOAC desarrollada es útil para estudiar y predecir el riesgo de efectos secundarios trombóticos de fármacos candidatos, así como para evaluar riesgos para una amplia clase de moléculas.

(b) Plataforma OOAC para el modelado de enfermedades hepáticas y la detección de fármacos

Se utilizaron plataformas OOAC para modelar diversas enfermedades hepáticas, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (Non-Alcoholic SteatoHepatitis – NASH), que es la forma más grave del NAFLD.

(c) Modelo en chip para terapias dirigidas a prevenir la lesión renal aguda

El modelo OOAC -de “riñón en un chip”- tuvo por objetivo capturar las características clave de la lesión por isquemia/reperfusión renal (rIRI), una de las causas más comunes de lesión renal aguda. Dicho modelo permitió diversos ajustes para realizar estudios de condiciones isquémicas y su papel en la inducción de lesión renal. Además, se caracterizaron los efectos renoprotectores de la adenosina, lo que indica el potencial del modelo para apoyar el desarrollo de terapias destinadas a prevenir la lesión renal aguda.

(d) “Vía aérea bronquial en un chip” para descubrir tratamientos antivirales y profilácticos

Se demostró que una “vía aérea bronquial en un chip” (“airway-on-a-chip”) permite modelar la respuesta del tejido pulmonar humano a la infección viral, la virulencia dependiente de la cepa, la producción de citocinas y el reclutamiento de células inmunitarias. Para probar la capacidad del chip para reflejar los cambios inducidos por terapias conocidas, se introdujo un metabolito activo de Tamiflu (el fármaco más utilizado contra la gripe). En este caso, se reflejaron en el chip una serie de efectos que normalmente se observan in vivo. Tales hallazgos respaldan el uso de este chip para futuras evaluaciones preclínicas de terapias contra la infección pulmonar.

(e) Una herramienta de “hígado en un chip” para analizar la toxicidad, el metabolismo y la acumulación de fármacos

La plataforma “hígado en un chip” (“liver-on-a-chip”) detectó de manera reproducible la toxicidad inducida por una variedad de medicamentos, permitió estudios de la función hepática y proporcionó información metabólica que podría respaldar la interpretación de los datos clínicos.

2.- Segundo artículo: Chip multiórgano avanzado para medicina personalizada (2.1.) (2.2.)

La tecnología OOAC permite desarrollar dispositivos para imitar simultáneamente varios órganos y su interacción (“chips multiórgano”, “cuerpo en un chip”). Ello implica un notable desafío, ya que deben recrearse -en un chip del tamaño de un portaobjetos de microscopio – los entornos propios de cada órgano y las interconexiones con los demás.

Los distintos tejidos se crean a partir de células madre pluripotentes derivadas de una muestra de sangre. Esto permite plasmar chips personalizados para cada paciente. Una de las aplicaciones previstas para este dispositivo es estudiar cómo un determinado paciente va a responder a una terapia específica contra un cáncer.

El sistema de “múltiples órganos en un chip” incorpora tejidos de corazón, hueso, hígado y piel en nichos independientes que están vinculados con flujos vasculares simulados. Dichos tejidos fueron elegidos porque todos ellos experimentan efectos secundarios significativos durante terapias contra el cáncer. El sistema incluye células inmunitarias que circulan dentro de la vasculatura simulada. La tecnología representa un avance en los sistemas de “órganos en un chip”, ya que permite estudiar los efectos de las drogas o las intervenciones en diversos órganos simultáneamente. Por lo tanto, permite probar si un determinado paciente tolerará una terapia específica contra un cáncer.

3.- Tercer artículo: Ingeniería de una bomba cardíaca “viviente” en un chip: Usando fabricación de alta precisión (3.1.) (3.2.) (3.3.)

El veloz desarrollo de la tecnología “Organ-on-a-chip (OOAC)” puede atribuirse al progreso en materia de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), así como a métodos innovadores para ensamblar células en modelos en chip.

La capacidad de construir estructuras más complejas resultó obstaculizada, en parte, por la insuficiente adaptación de las técnicas de fabricación a las escalas nanométricas o milimétricas relevantes para la ingeniería de tejidos.

En el estudio aquí reseñado -liderado por la Universidad de Boston (BU)- se explora el uso de escritura láser directa de dos fotones (“two-photon direct laser writing”, TPDLW), un método de fabricación de alta resolución, para construir sistemas biológicos que requieren arquitecturas y funciones específicas. Como desafío, se diseñó una cámara cardíaca microfluídica impulsada por cardiomiocitos derivados de iPSC humanos (hiPSC-CM), con el objetivo de replicar la función ventricular en un chip.

En el estudio se aprovechó la alta precisión de la TPDLW para implementar un andamio de metamaterial miniaturizado que admita la contracción anisotrópica de un ventrículo cardíaco in vitro, así como válvulas miniaturizadas funcionales con suficiente sensibilidad para responder al flujo de la cámara cardíaca. La integración de la cámara ventricular (derivada de células madre pluripotentes inducidas y miniaturizadas) y las válvulas microfluídicas (para rectificar el flujo generado por la cámara ventricular), dentro de un dispositivo integrado de microfluidos, sintetiza la salida volumétrica unidireccional del ventrículo humano y exhibe un ciclo completo de presión-volumen (PV) ventricular completo con fases isovolumétricas.

El dispositivo, apodado miniPUMP, y conocido oficialmente como “cardiac miniaturized Precision-enabled Unidirectional Microfluidic Pump” (“bomba microfluídica unidireccional habilitada con precisión cardíaca miniaturizada”), sienta un precedente para un enfoque general para el ensamblaje de complejas estructuras tisulares. Los resultados muestran una aplicación previamente inexplorada de fabricación de alta precisión que podría generalizarse para expandir el espectro accesible de modelos de órganos en un chip hacia sistemas de tejidos estructural y biomecánicamente complejos.

Esta tecnología podría allanar el camino para construir versiones de laboratorio de otros órganos, desde pulmones hasta riñones. También podría acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, haciéndolo más rápido y económico. El proyecto es parte de CELL-MET, un Centro de Investigación multiinstitucional de Ingeniería de Metamateriales Celulares de la National Science Foundation que está dirigido por la BU.