N.80 – Cómo podría potenciarse

Esta reseña comprende dos artículos referidos a indagaciones sobre la posibilidad de potenciar al sistema inmune humano para generar resistencia al cáncer. El primero (1) describe el caso, único en el mundo, de una paciente que resistió y superó 12 tumores, 5 de ellos malignos. En el segundo (2) se presentan evidencias génicas acerca de animales resistentes al cáncer.

1.- Primer artículo: el caso de una paciente que resistió y superó 12 tumores, 5 de ellos malignos (1.1.) (1.2.)

Recientemente se reveló el caso -único en el mundo- de una mujer española de 36 años que superó 12 tumores, 5 de ellos malignos. Le detectaron el primer cáncer cuando tenía 2 años y el último, a sus 28 años. Los médicos e investigadores que la trataron no se explican cómo puede continuar viva y saludable. Su caso podría ayudar a mejorar el diagnóstico temprano y a desarrollar nuevos tratamientos oncológicos.

El médico Miguel Urioste señala que la primera vez que atendieron a la paciente verificaron que no respondía a ningún cuadro clínico conocido. Analizaron varios de sus genes en busca de mutaciones que multiplican el riesgo de sufrir tumores, pero ninguno mostraba defectos. Entonces comenzó una búsqueda con la tecnología de “secuenciación de células únicas”, que permite extraer miles de células de la sangre del paciente y sus familiares, y leer el genoma completo de cada una de ellas.

Los resultados de la investigación develaron que este caso único respondía a una mutación genética que nunca se había observado en humanos. La paciente había heredado de cada uno de sus padres una copia mutada del gen MAD1L1, prácticamente incompatible con la vida. “Era muy difícil entender cómo esta mujer pudo sobrevivir con esta mutación; tenía que haber algún otro factor que la había ayudado a sobrevivir”, explica Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, España), que participó en los estudios genéticos de la paciente y su familia.

Desde que se forma un embrión, cada célula lleva en su interior las instrucciones para crecer, multiplicarse, transformarse en neuronas, corazón o hueso, y dar lugar a un bebé sano. Esas instrucciones constan en el genoma: un “libro” que contiene 3.000 millones de letras de ADN estructuradas en 46 capítulos llamados cromosomas. El gen doblemente mutado de esta paciente hacía “enloquecer” al proceso de crecimiento celular. Algunas células heredaban muchos más cromosomas que los debidos y otras, muchos menos. Los propios mecanismos de seguridad del organismo deberían haber provocado un aborto natural, pero no fue así.

La clave de la supervivencia de esta mujer parece haber residido en su propia enfermedad. Hasta el 40% de sus células sanguíneas exhiben “inestabilidad genómica” (tienen muchos cromosomas de más o de menos), que es una marca inconfundible del cáncer. El sistema inmune de la paciente había reaccionado a esta amenaza con una inflamación generalizada. Sus defensas estaban en “alerta roja” continua. La mutación la condenaba a sufrir cáncer con una frecuencia mucho mayor que la normal, pero su sistema inmune estaba superestimulado, lo que le permitió identificar y destruir mejor las células tumorales, explica la bioquímica del CNIO Carolina Villarroya, primera autora del estudio. “Su defecto genético acabó protegiéndola. Se curó muy bien de todos los tumores malignos tras la cirugía y los tratamientos; en parte gracias a su sistema inmune”, explica. “Además, los tumores de esta mujer presentan una altísima inestabilidad genómica, lo que supone “un punto débil” para su supervivencia”, añade la investigadora. La paciente no volvió a desarrollar tumores desde 2014. Vive sola, tiene trabajo y hace una vida normal aunque vigilada de cerca por los médicos. “He hablado con ella hace unos días y está fantástica”, resume Urioste.

Por el momento, el equipo se resiste a designar una nueva enfermedad para esta paciente, porque solo se conoce este único caso. Prefirieron incluirla en un grupo de dolencias de origen genético muy poco frecuentes: “aneuploidías en mosaico variegadas”. Hasta ahora se conocían 3 genes causantes de este trastorno. Sin duda, la mutación en MAD1L1, es la que más cáncer genera, dice Urioste. “También ésta es la paciente que sobrevivió más tiempo a esta clase de dolencia, porque la mayoría suele morir en la infancia”, destaca.

Los responsables del estudio prevén que el caso de esta paciente ayudará a mejorar el diagnóstico del cáncer y a desarrollar nuevos tratamientos. Por su parte, Villarroya destaca que el estudio puede revelar nuevas formas de estimular al sistema inmune de los enfermos para que detecte y elimine tumores; el mecanismo básico de los tratamientos de inmunoterapia.

2.- Segundo artículo: Animales resistentes al cáncer: evidencias disponibles (2.1.) (2.2.)

Dado que el cáncer se produce por alteraciones en los genes que conducen a un crecimiento celular anormal e incontrolable, cabría inferir que los animales con mayor tamaño y longevidad deberían tener tasas más altas de cáncer. debido a que sus cuerpos contienen más células y sufrirán más divisiones celulares a lo largo de sus vidas. Pero ello no es así. La “paradoja de Peto” formulada –hacia 1977- por el epidemiólogo inglés Richard Peto se originó en la pregunta: ¿Por qué los humanos tienen una probabilidad similar de desarrollar cáncer que los ratones pequeños, teniendo 1.000 veces más células y viviendo 30 veces más que esos ratones? El propio Peto postuló que ciertos animales con mayor tamaño y longevidad (como los elefantes, las ballenas y otros) debían haber adquirido -para evitar su propia extinción- ciertos mecanismos de supresión del cáncer para desarrollar sus cuerpos más grandes y longevos.

En 2015, un equipo de investigadores de 7 instituciones diferentes encontró evidencia que apoyaba la teoría de Peto. Al analizar el genoma de elefantes asiáticos y africanos, el equipo descubrió que éstos tenían 20 copias del gen TP53 (supresor de tumores), el cual contiene instrucciones para producir la proteína p53, que determina si una célula anormal será reparada o programada para autodestruirse, evitando así la reproducción de células dañadas. Los humanos solo tenemos una única copia del gen TP53, y es uno de los genes que más comúnmente aparecen mutados en casos de cáncer humano. Otro estudio halló, además, que los elefantes tienen 11 copias adicionales de un gen llamado “Factor inhibidor de leucemia (LIF)”, cuya misión es inducir la muerte celular en respuesta al daño del ADN. Incluso cuando un elefante desarrolla cáncer, su cuerpo es eficiente para combatirlo. De hecho, la mortalidad por cáncer en los elefantes es del 4%, mientras que en los humanos es del 25%.

Estos hallazgos, entre otros, no significan necesariamente que la paradoja de Peto esté resuelta, pero respaldan la idea de que la evolución puede proporcionar algunas respuestas que quizás puedan ayudar a prevenir y tratar el cáncer humano.