N.84 – Mapean el cerebro de la larva de mosca de la fruta

Según explica Joshua T. Vogelstein, ingeniero biomédico de Johns Hopkins especializado en conectómica (estudio de las conexiones del sistema nervioso):“Para comprender los mecanismos del pensamiento y del comportamiento de los seres vivos es necesario conocer cómo se interconectan sus neuronas, y para ello es esencial disponer de un conectoma” (un conectoma es un mapa de conectividad de resolución sináptica de todo el cerebro y el sistema nervioso). Debido a limitaciones tecnológicas, hasta ahora no se había logrado obtener imágenes de cerebros completos con microscopía electrónica (EM) ni reconstruir circuitos a partir de esos conjuntos de datos. Sin embargo, comprender cualquier cálculo neuronal (que abarca regiones espacialmente dispersas pero interconectadas) requiere el conectoma cerebral completo con todas sus entradas y salidas.

En un estudio iniciado en la década de 1970 se procuró mapear el cerebro de un gusano nematodo. El primer esbozo del mapa resultante fue publicado en 1986 por el premio Nobel de Medicina Sydney Brenner. Desde entonces, se mapearon conectomas parciales (para pequeñas fracciones del cerebro total) de diversos organismos, incluidos moscas, ratones, peces, e incluso humanos. Pero sólo pudieron mapearse conectomas completos para tres organismos cerebrados que tienen apenas unos pocos cientos de neuronas: (a) el nematodo C. elegans, (b) la larva de la ascidia Ciona intestinalis, y (c) el anélido marino Platynereis dumerilii.

En el artículo aquí reseñado, un equipo de investigadores de las universidades Johns Hopkins y Cambridge informa la generación de un conectoma de un cerebro completo de la larva de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). Esta larva muestra un rico repertorio de comportamiento, que incluye aprendizaje, cálculo y selección de acciones, y comparte estructuras cerebrales homólogas con adultos de Drosophila e insectos más grandes. Tras un minucioso trabajo durante 12 años, se logró mapear todas las células nerviosas y prácticamente todas las conexiones entre ellas en el cerebro de la larva de dicho insecto.

Los neurocientíficos de Cambridge crearon las imágenes de alta resolución del cerebro y las trataron manualmente para explorar neuronas individuales, rastreando rigurosamente cada una y vinculando sus conexiones sinápticas. Dicho equipo entregó los datos a los investigadores de Johns Hopkins, quienes durante varios años analizaron la conectividad del cerebro usando el programa de computación que crearon para ello. Luego, el equipo de Johns Hopkins desarrolló técnicas para encontrar grupos de neuronas basados en patrones de conectividad compartidos y luego analizó cómo la información podría propagarse a través del cerebro. Finalmente el equipo fue registrando cada neurona y cada conexión, clasificando cada neurona según su función.

El conectoma resultante -de resolución sináptica- muestra las ubicaciones de las 3.016 neuronas en el cerebro larvario, las cuales se comunican entre sí a través de 548.000 sinapsis. “Ahora tenemos un cerebro de referencia”, dijo Marta Zlatic, neurocientífica de la Universidad de Cambridge y coautora del estudio.

Se agruparon jerárquicamente las neuronas en función de la conectividad sináptica en 93 tipos de neuronas, que eran internamente consistentes en morfología y función. Se desarrolló un algoritmo para rastrear la propagación de señales en todo el cerebro a través de vías polisinápticas y se analizaron las vías de retroalimentación, de integración multisensorial y las interacciones entre hemisferios.

El cerebro larvario modelado es mucho más parecido al cerebro humano que los modelos anteriores. Salvando las inmensas diferencias (el cerebro humano tiene aproximadamente 86.000 millones de neuronas y cientos de billones de sinapsis), la mosca de la fruta posee un cerebro complejo pero compacto, con muchas similitudes con el humano.

Un modelo útil también en neurociencia

La mosca de la fruta es un modelo común, desde hace décadas, en los laboratorios de genética, dada su funcionalidad y sus diversas características análogas a las de los mamíferos. Dado que reproduce muchos comportamientos ricos en aprendizaje y toma de decisiones, son útiles tanto en genética como en neurociencia. El equipo sugiere que el próximo paso será aprender más sobre la estructura neuronal involucrada en ciertas funciones de comportamiento, como el aprendizaje y la toma de decisiones, y observar la actividad de todo el conectoma mientras el insecto modelo permanece activo.

Se prevé que el conectoma cerebral completo de la larva de Drosophila será un referente duradero que proporcionará las bases para una multitud de estudios teóricos y experimentales de la función cerebral. Otros equipos están trabajando para lograr el mismo resultado con el cerebro de la mosca adulta. Cuando esto suceda, el siguiente paso sería realizar comparaciones entre las conexiones en el cerebro adulto y el larvario, como reconoce Benjamin Pedigo, uno de los autores del estudio.

Asimismo, el enfoque y las herramientas computacionales generadas facilitarán el análisis de futuros conectomas. Los métodos desarrollados por la Universidad Johns Hopkins son aplicables a cualquier proyecto de conectividad cerebral y sus programas de computación están disponibles para cualquier investigador que intente mapear un cerebro animal aún más grande, indican los autores. El propio Volgelstein, investigador principal, espera que otros investigadores puedan enfrentarse al reto de tratar de mapear, esta vez, el cerebro del ratón. “Quizá dentro de la próxima década”, estima.

¿Se podrá mapear el cerebro humano?

Cartografiar cerebros completos requiere mucho tiempo, incluso con la más avanzada tecnología. Obtener una imagen completa a nivel celular de un cerebro requiere “cortarlo en miles de muestras de tejido y capturarlas con microscopios electrónicos antes del minucioso proceso de reconstruir todas esas piezas, neurona por neurona, en una imagen completa”, detalla el estudio.

Para lograr mapear el cerebro de la larva de la fruta, se necesitó alrededor de un día por neurona. La posibilidad de mapear algo parecido a un cerebro humano resulta hoy prácticamente inalcanzable. “No es probable que logremos mapear la totalidad del cerebro humano en el futuro cercano; tal vez nunca lo consigamos”, reconocen los autores.