N.46 – Fármacos opiáceos y opiodes

Muchos de los analgésicos más potentes (como la morfina o el fentanilo) son opiáceos u opioides cuya acción analgésica se produce a través de su interacción con receptores opioides presentes en las neuronas del sistema nervioso central. Pero la activación de esos receptores genera también efectos adversos con relevancia social y sanitaria, tales como la adicción y el consecuente abuso de dichos fármacos. Como consecuencia, es pertinente desarrollar nuevos fármacos analgésicos o estrategias para reducir las dosis de los ya disponibles.

Entre los diversos tipos de receptores opioides, los receptores µ (mu), que son proteínas G (GPCRs), inician -al activarse- una cascada de respuestas en la célula que conducen a un efecto analgésico. Por tanto, si se lograra modular la acción de estos receptores µ (mu), podría mejorarse la seguridad y eficacia de los analgésicos opioides.

En el artículo aquí reseñado, referido a un estudio del Scripps Research Institute (La Jolla, California, EE.UU), se devela y describe la acción de una proteína que podría contribuir a modular la acción de los receptores µ (mu), para desarrollar tratamientos opioides más efectivos y seguros. Para hallarla, el equipo de investigación realizó un rastreo molecular para identificar y caracterizar posibles moduladores de dichos receptores en gusanos a los que se había introducido un receptor humano opioide.

El modelo animal adoptado –el gusano (nematodo) Caernohabditis elegans (C. elegans) es ampliamente utilizado en biología. Tiene unos 1.000 tipos de células somáticas cuyo origen ha sido perfectamente definido. Además, su pequeño tamaño, transparencia y simplicidad favorecen el estudio de funciones fisiológicas y la modelación de distintas enfermedades.

Se partió de una línea de C. elegans que expresa el receptor opioide µ (mu) presente en humanos y responde al fentanilo, exhibiendo un mecanismo de pérdida de sensibilidad al opioide análogo al visto en seres humanos. Se indujeron mutaciones en más de 2.500 gusanos que expresaban el receptor opioide µ (mu) humano y se analizó su descendencia (más de 600.000 especímenes) para detectar mutantes que presentaran una sensibilidad anormal a la morfina o al fentanilo. Se identificaron dos genes que determinaban la hipersensibilidad en ambos mutantes. El primero era un gen para el que existían evidencias de una modulación de los receptores opioides. El segundo gen codificaba para una proteína denominada FRPR-13 que es una proteína GPCR huérfana, lo que significa que no se conoce la molécula que actúa como ligazón de la misma y activa su función.

Los investigadores demostraron en C. elegans que FRPR-13 modifica la sensibilidad a los opioides. El siguiente paso era, por tanto, confirmar este resultado en mamíferos. Se determinó que el equivalente en humanos de FRPR-13 es una proteína (GPR139) cuya función se desconocía. A partir de diversos estudios en ratón (como modelo de mamíferos) el equipo demostró que GPR139 se expresa en las mismas neuronas que el receptor de opioides mu. Además, la eliminación de GPR139 en ratones aumenta la acción de los opioides al tiempo que reduce los efectos derivados de la retirada del fármaco (abstinencia). Es decir, mayor efecto del fármaco con menor riesgo de crear adicción.

Los resultados del estudio plantean que la proteína GPR139 podría utilizarse para mejorar la seguridad y eficacia de los actuales fármacos opiáceos y opiodes. Muestran además que aún existen abundantes posibilidades de investigación sobre la respuesta a los opioides. Por otra parte demuestran el potencial de C. elegans como una plataforma escalable para el descubrimiento genético de los principios de señalización del receptor acoplado a la proteína G.