N.48 – genéticas provocadas por tratamientos oncológicos

Las células acumulan, durante sus ciclos de vida, mutaciones genéticas mayormente inocuas. Sin embargo, en algunos casos, tales mutaciones pueden propiciar (por proliferación desmesurada o capacidad invasiva) el desarrollo de un cáncer. La fuente de estas mutaciones puede ser exógena (p. ej. radiación solar, humo de tabaco o sustancias tóxicas) o endógena (p. ej. errores en el procesamiento del ADN).

La quimioterapia es hoy la principal estrategia farmacológica para tratar el cáncer. Utiliza agentes químicos que actúan particularmente sobre las células tumorales aprovechando características (como su ciclo celular alterado) que las hacen más susceptibles a los daños. Pero como también pueden afectar a las células normales, la dosis y el tratamiento deben ajustarse para lograr que los efectos deseados contra las células tumorales superen a los no deseados contra las células normales. Algunos de los efectos secundarios a largo plazo y tardíos de los tratamientos, son: neoplasias secundarias, toxicidad orgánica o discapacidades mentales.

Numerosos estudios han evaluado los patrones mutacionales del cáncer, tanto en las primeras etapas como durante su evolución o respuesta al tratamiento. Sin embargo, hasta el momento no se había estimado la huella mutacional que dejan los agentes quimioterapéuticos en las células de los pacientes, ni sus repercusiones sobre el cáncer. Estudiar dichas huellas mutacionales es un primer paso para comprender su relación con los efectos secundarios de las terapias a largo plazo y optimizar los tratamientos oncológicos.

Investigadores del IRB (Institute for Research in Biomedicine) de Barcelona caracterizaron y cuantificaron las alteraciones genéticas causadas por las principales quimioterapias contra el cáncer. El objetivo del estudio fue adquirir conocimiento para poder equilibrar la combinación de dosis y duración de las quimioterapias, de manera de maximizar la destrucción de células tumorales y minimizar las mutaciones inducidas en las células sanas de los pacientes.

Los investigadores obtuvieron de la Hartwig Medical Foundation de Holanda la secuencia de los genomas de tumores metastásicos de más de 3.500 pacientes e información sobre los tratamientos que éstos recibieron. A partir de diversas aproximaciones bioinformáticas, obtuvieron un patrón concreto en las mutaciones de las células de los pacientes tratados, una “huella mutacional” de cinco agentes quimioterapéuticos, tres basados en platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) y dos inhibidores de nucleósidos (capecitabina y fluorouracilo).

Una vez identificada esta “huella” pudieron cuantificarse las mutaciones producidas por cada terapia en el ADN de los pacientes, así como las producidas por combinaciones de tratamientos. Se verificó que algunas quimioterapias provocan -durante el tiempo de tratamiento- alteraciones en el ADN a un ritmo entre 100 y 1.000 veces más rápido que los procesos endógenos de envejecimiento natural de las células.

Las huellas mutacionales identificadas permiten una evaluación precisa del riesgo mutacional de diferentes agentes quimioterapéuticos, a través de la cantidad de mutaciones que inducen en distintas regiones del genoma, así como una mejor comprensión de los efectos secundarios a largo plazo. El estudio contó con financiamiento del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (España) y del Departament d’Empresa i Coneixement de Catalunya.