Reducción de costos y tiempos en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos

La presente reseña vincula tres artículos referidos a la reducción del costo y el tiempo insumidos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. El primero (1) trata específicamente sobre la inversión y los gastos en Investigación y Desarrollo (I&D) que deben realizar las compañías biofarmacéuticas para lanzar nuevos medicamentos al mercado. El segundo (2) se refiere al potencial que ofrece la combinación interactiva de Inteligencia Artificial y Automatización para reducir el costo y el tiempo requeridos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. El tercero (3) focaliza en un proyecto colaborativo, sustentado en aprendizaje profundo y simulación, para el descubrimiento y desarrollo de fármacos contra la COVID-19.

1- Primer artículo (1): Inversión y gastos en ID para llevar un nuevo agente terapéutico al mercado

En el artículo se describe un estudio empírico cuyo objetivo fue estimar la magnitud de la inversión y los gastos en Investigación y Desarrollo (I&D) requeridos para llevar al mercado un nuevo agente terapéutico, utilizando datos disponibles públicamente para productos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE.UU. entre 2009 y 2018. La pregunta de investigación fue: ¿Cuánto invierten y gastan en I&D las compañías farmacéuticas para llevar un nuevo medicamento al mercado? Se accedió a los datos de la Comisión de Bolsa y Valores de EE.UU., la base de datos Drugs @ FDA y ClinicalTrials.gov, junto con los datos publicados sobre las tasas de éxito de ensayos clínicos.

Durante el período analizado (2009-2018) la FDA aprobó 355 nuevos medicamentos y productos biológicos, mientras que los gastos de I&D estaban disponibles para 63 productos (18%) desarrollados por 47 compañías diferentes. El estudio incluyó los 63 medicamentos y productos biológicos aprobados.

El estudio determinó que la mediana de la inversión capitalizada de I&D para llevar un nuevo medicamento al mercado es de U$S 985,3 millones (IC 95%, con rango U$S 683,6 millones – U$S 1.228,9 millones), y la inversión media se estimó en U$S 1.335,9 millones (IC 95%, con rango U$S 1.042,5 millones – U$S 1.637,5 millones) en el análisis del caso base. En todos los casos se tuvieron en cuenta los costos registrados de ensayos fallidos.

Las estimaciones medias por área terapéutica (para áreas con ≥5 medicamentos) oscilaron entre U$S 765,9 millones (IC 95%, con rango U$S 323,0 millones – U$S 1.473,5 millones) para agentes del sistema nervioso a U$S 2.771,6 millones (IC 95%, con rango U$S 2.051,8 millones – U$S 5.366,2 millones) para antineoplásicos y agentes inmunomoduladores.

Las diferencias con relación a estudios anteriores pueden reflejar diferencias en el espectro de productos analizados, en la disponibilidad de datos en el dominio público, así como en supuestos en los cálculos de costos.

2.- Segundo artículo (2): Aportes de la inteligencia artificial y la automatización al descubrimiento y desarrollo de fármacos

El potenciar los procesos de descubrimiento y desarrollo de fármacos es fundamental para las empresas farmacéuticas y biotecnológicas, dado que llevar un nuevo medicamento al mercado insume hoy entre 10 a 12 arduos años, con un costo estimado en unos U$S 2.900 millones y un bajísimo retorno de la inversión en I&D.

Las tecnologías de Inteligencia Artificial (IA) pueden apoyar diversas etapas de dicho proceso (descubrimiento de dianas, diseño de ensayos clínicos adaptativos, diseño de nuevos compuestos o identificación de posibles fármacos), pero tales posibilidades se potencian al combinarse la IA con la automatización (en laboratorio) de todo el proceso de I&D, desde el diseño molecular hasta la síntesis y las pruebas.

La IA permite reducir significativamente la cantidad de compuestos que deben formularse y analizarse en laboratorio para lograr la combinación deseada de propiedades fisicoquímicas. Ello permite que los equipos de descubrimiento de drogas aumenten sustancialmente su eficiencia. Por ejemplo, para un programa de drogas típico, llegar a un candidato principal puede insumir entre 3 y 5 años e involucrar la formulación y el análisis de entre 2.000 y 3.000 moléculas. Con el apoyo de la IA, ha podido encontrarse un candidato líder con sólo analizar 400 compuestos

La IA tiene su mejor desempeño cuando se dispone de abundante información, como en los espacios de “big data” donde se cuenta con millones o miles de millones de datos. Pero en descubrimiento de fármacos los datos disponibles son, en el mejor de los casos, unos pocos cientos para comenzar. Es aquí donde entra la automatización.

Las tecnologías de automatización disponibles permiten hoy la generación multipaso (totalmente automatizada) de moléculas complejas en amplias escalas (desde nanogramos a gramos), a velocidades sin precedentes. Con la capacidad de generar y probar rápidamente grandes cantidades de moléculas específicas, pueden alimentarse rápidamente los modelos de IA con grandes volúmenes de datos para predecir las estructuras moleculares con las propiedades deseadas.

Todos los datos que se obtienen sobre la construcción de moléculas, a través del flujo de trabajo (“workflow”) automatizado, pueden registrarse y utilizarse para entrenar a la IA para los siguientes ciclos de experimentos. La combinación interactiva de ambos componentes (IA y automatización) en un proceso iterativo de descubrimiento de fármacos permite vislumbrar una relevante reducción de costos y plazos (de años a meses) para hallar candidatos tempranos a fármacos. La IA simplifica el número de moléculas que deben sintetizarse, mientras que la automatización acelera su construcción y prueba.

Pero dicha combinación de tecnologías no puede aún reemplazar la habilidad y experiencia de científicos capacitados y experimentados en descubrimiento de fármacos, quienes pueden ahora evaluar más posibilidades de manera más eficiente y ágil, así como tomar mejores decisiones con menor esfuerzo.

La combinación de automatización e IA beneficiará también a los componentes productivos posteriores, como la optimización de procesos de química industrial y la transferencia de moléculas a programas de fabricación automatizados, reduciendo el costo y el tiempo necesarios para llevar nuevos medicamentos al mercado.

3.- Tercer artículo (3): La I.A. en el descubrimiento de drogas contra la COVID-19

En la carrera para descubrir vacunas o medicamentos contra el virus SARS-CoV-2 (causante de la enfermedad COVID-19), se identificó un conjunto de fármacos conocidos y prometedores. Asimismo se procura detectar posibles moléculas que puedan interrumpir la actividad del virus o de las proteínas que controlan su comportamiento.

El problema es que, dado que existen más de mil millones de esas posibles moléculas, la prueba de sus posibles efectos sobre el virus requeriría saturar –durante varios siglos- la capacidad operable de todos los laboratorios húmedos del mundo. Si bien la modelación digital facilita el filtrado preliminar de moléculas, los supercomputadores disponibles no podrían probar esos mil millones de moléculas en tiempos razonables.

Un proyecto colaborativo dirigido por investigadores de Argonne (un centro de investigación multidisciplinaria sobre grandes problemas de la humanidad) combina Inteligencia Artificial (IA) con “drug docking” para seleccionar rápidamente las moléculas más prometedoras para probar en laboratorio. Se trata de construir una infraestructura para integrar la IA y aprendizaje automático con herramientas de simulación de dinámica molecular.

El proyecto está utilizando varias de las supercomputadoras más poderosas del planeta para ejecutar millones de simulaciones, capacitar al sistema de aprendizaje automático para identificar los factores para que una determinada molécula sea una buena candidata, y luego explorar en profundidad los resultados más prometedores. Las supercomputadoras utilizadas son “Frontera” y “Longhorn” del Texas Advanced Computing Center (TACC); “Summit” del Oak Ridge National Laboratory; “Theta” del Argonne Leadership Computing Facility (ALCF); y “Comet” del San Diego Supercomputing Centre.

La metodología –basada en simulación y aprendizaje profundo (“deep learning”)- permite reducir un conjunto de 1.000 millones de moléculas posibles a 250 millones; después a 6 millones; y posteriormente a unos pocos miles. De estos últimos se seleccionan las moléculas que exhiben mayor “puntaje” en términos de capacidad para unirse fuertemente a proteínas que pueden afectar la estructura e interrumpir la dinámica del virus (el objetivo final). Se prevé que esos pasos podrán acelerarse mediante el uso de un híbrido entre IA y modelación física. Próximamente se publicarán los datos en un informe de acceso abierto para que miles de equipos puedan analizar los resultados.