N.50 – Vacuna nasal y ultrasonido para el tratamiento

Esta reseña incluye dos artículos referidos a estudios para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA). El primero (1) se refiere a una vacuna nasal que reduce el deterioro (o atrofia) cerebral en ratones, mientras que el segundo (2) focaliza en el tratamiento de la EA mediante ultrasonido

Primer artículo: una vacuna nasal que reduce el deterioro cerebral en ratones (1)

En el primer artículo (1) se señala que la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras taupatías neurodegenerativas (TN), se caracterizan por una acumulación anormal de proteínas tau en el cerebro. Hasta la fecha no existe cura para la EA ni para otras TN. Algunas drogas pueden atenuar los síntomas, pero ninguna puede tratarlas por completo. Si bien existen hoy diversas inmunoterapias contra las taupatías, se desconocía aún la efectividad de la vacunación por vía nasal, que ofrece diversos beneficios.

En el artículo reseñado se describe el desarrollo de una vacuna tau (tau-v) contra el Alzheimer. Dicha vacuna se construyó con base en un vector del virus Sendai (SeV) que porta el ADNc de la isoforma tau humana con un inserto N-terminal y cuatro dominios repetidos (1N4R) con la mutación P301S como un inmunógeno fusionado a un péptido señal para dirigir productos genéticos a una vía secretora. La replicación y transcripción del vector SeV continúa durante aproximadamente un mes después de la administración en el citoplasma de las células epiteliales del sistema respiratorio. El vector SeV también se replica naturalmente en la mucosa respiratoria y, en consecuencia, la vía intranasal es adecuada para su administración, lo que podría ofrecer la ventaja de la inducción de respuestas inmunes de la mucosa.

La vacuna estimuló al sistema inmune de los ratones, induciéndolos a generar anticuerpos inmunorreactivos de tau en sus tejidos. Esos anticuerpos, que eliminaron las proteínas tau y redujeron el deterioro cognitivo, fueron más del doble en los ratones que recibieron la vacuna en comparación con los que no la recibieron (grupo de control). Además, las áreas cerebrales de los ratones vacunados estaban atrofiadas solo en un 50% con relación a los que no fueron vacunados. Las pruebas de imagen in vivo y los ensayos neuropatológicos postmortem demostraron la supresión de la acumulación de tau fosforilada, la gliosis neurotóxica y la pérdida neuronal en el hipocampo de ratones inmunizados Finalmente, no se registraron efectos secundarios perjudiciales durante los ocho meses de observación de los ratones.

Si bien se requiere aún mucha investigación para que la vacuna pueda usarse en humanos, los hallazgos sugieren que la administración de vacunas nasales con el vector SeV podría ofrecer una oportunidad inmunoterapéutica útil para personas con taupatías neurodegenerativas en poblaciones con creciente longevidad. Aun cuando en el estudio se validan los hallazgos sobre la efectividad de la vacuna con relación a diversas tareas conductuales, así como de imágenes provenientes de resonancia magnética y PET, en futuros trabajos deberían estudiarse específicamente los (hoy poco conocidos) mecanismos de la efectividad de la vacuna. Por otra parte, si bien la vacuna tau tampoco mostró ninguna acción adversa en un modelo de ratón, se necesitará una cuidadosa consideración para evaluar la seguridad a largo plazo.

Segundo artículo: Tratamiento de la EA mediante ultrasonido (2)

En el segundo artículo (2) se señala que la Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno complejo caracterizado por placas de amiloide-b (Ab) y ovillos neurofibrilares que contienen tau, lo que conduce a una disminución gradual de la cognición. El desarrollo terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas se ralentiza por la dificultad para que los medicamentos superen la barrera hematoencefálica (“blood-brain barrier”, BBB), que -recubriendo las paredes de los microvasos sanguíneos cerebrales- protege al tejido cerebral evitando la entrada de moléculas tóxicas. Pero esa función protectora de la BBB también impide la absorción de medicamentos neurológicos, resultando rechazados al 98% de los medicamentos con moléculas pequeñas y al 100% de los medicamentos con moléculas grandes. Sólo pasan a través de la BBB algunos medicamentos livianos que se disuelven fácilmente en la grasa.

Una investigación dirigida por científicos australianos revela cómo una nueva técnica de ultrasonido focalizado podría ayudar a mejorar la absorción de medicamentos que tratan la EA, mostrando cómo las células de BBB de pacientes humanos pueden ser sorteadas para mejorar la absorción de medicamentos contra dicha enfermedad.

Para ello se administró un tratamiento de ultrasonido en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) por pacientes humanos con alta probabilidad de desarrollar la EA. El tratamiento generó aberturas en la monocapa de la BBB de todos los pacientes, pero las células endoteliales cerebrales de los controles sanos se repararon más rápido que las células de los pacientes con EA. El hecho de que la reparación de la BBB en pacientes con EA haya sido más lenta indica que dichos pacientes serían más receptivos a los medicamentos y tratamientos por más tiempo y que el tratamiento con ultrasonido cerebral debería ajustarse de manera diferente según el tipo de enfermedad que tenga cada paciente.

Estos resultados presentan a los modelos in vitro de BBB derivados de humanos como una herramienta valiosa para comprender el papel de la BBB y sus propiedades en un contexto de enfermedad, con posibles implicaciones para la administración de fármacos.