N.56 – Valiosos frutos de un trabajo interdisciplinario

El 30/10/2020 la revista Journal of Proteome Research publicó un artículo de investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA) y del Centro de Investigaciones en Bionanociencias (CIBION), en el cual se identifican mecanismos metabólicos que aumentan la malignidad de la célula de cáncer renal. Este hallazgo podría abrir nuevas opciones de blancos terapéuticos en el futuro.

Hace años que el IBioBA realiza estudios interdisciplinarios con el CIBION, complementando el conocimiento de sus investigadores y aprovechando el arsenal tecnológico de ambos centros de investigación para ampliar y profundizar sus abordajes propios y conjuntos. En esta oportunidad se trata del trabajo entre el Grupo Tumores del sistema neuro-endócrino mecanismos celulares y moleculares del IBioBA, y el Grupo de Espectrometría de masas bioanalítica del CIBION.

El cáncer renal de células claras es un subtipo frecuente. Esta célula se caracteriza porque, a medida que se va malignizando, adquiere cambios en su metabolismo como el estrés oxidativo o la deposición de lípidos. En estudios de laboratorio y clínicos previos, el grupo del IBioBA descubrió que, en pacientes con mutaciones del gen VHL (que predispone al desarrollo del carcinoma renal), una proteína llamada RSUME tiene efectos protumorales, desencadenando la formación de vasos sanguíneos y, en consecuencia, aumentando su agresividad.

Sin embargo, ese dato no era suficiente para describir qué les sucede a estas células cuando aumentan su malignidad. Éstas presentan una poderosa capacidad de adaptación metabólica que les permite buscar rutas energéticas alternativas para desarrollarse o resistir a las terapias. A partir de esta premisa, los equipos se propusieron detectar cuáles eran esos otros mecanismos alterados ante el aumento de RSUME que estimulaban la progresión del cáncer. Con tal propósito se diseñó en el CIBION un método de análisis de metabolitos utilizando un abordaje de metabolómica no dirigida, mediante la técnica de cromatografía líquida de ultra alta performance acoplada a espectrometría de masas de alta resolución en combinación con modelos de análisis estadístico, que permitió diferenciar células con diferente cantidad de RSUME en muestras recolectadas en el IBioBA.

Rutas metabólicas

Dado que -en el cáncer- las células crecen de forma muy acelerada, el oxígeno disponible no les resulta suficiente para sustentar tal ritmo de crecimiento. Por tanto compensan esa escasez con reacciones bioquímicas que les permiten producir energía fuera de la mitocondria (lugar de producción energética por excelencia) como es la glicólisis aeróbica. Esta alteración en el funcionamiento habitual de las células produce respuestas que aumentan sus factores malignizantes y RSUME está asociada a este resultado.

A partir del estudio realizado entre ambos grupos de investigación se identificaron dos rutas metabólicas que estaban influenciadas por la presencia de RSUME: (a) La defensa antioxidante producida por la molécula de glutatión que se presenta aumentada en las células con menor presencia de RSUME, las cuales se vuelvan más sensibles al tratamiento con inhibidores de glutatión y, de este modo, RSUME podría funcionar como marcador de predicción para el éxito de terapias con estos inhibidores; y (b) La síntesis de ácidos grasos cuyas enzimas están aumentadas en células con más RSUME, pero también presenta otras alteraciones en el uso de nutrientes la célula.

Ambas situaciones son un indicador hacia la malignidad en este tipo de cáncer, por tanto las células con más RSUME (que predominan en muchos de los casos) presentan diferencias en rutas metabólicas importantes que -luego de posteriores estudios- podrían ser blanco de terapias o un posible marcador predictivo de terapias en cáncer renal de células claras.

El valor de la colaboración interdisciplinaria

En el año 2017 comenzaron -en el IBioBA- las tareas de recolección de muestras de líneas celulares de cáncer renal modificadas con y sin RSUME. Las tomas de muestras fueron cuidadosamente planificadas con el equipo del CIBION, quienes luego las analizaron hasta mediados de 2019.

Durante ese proceso surgieron indicios de cambios metabólicos asociados a la progresión del cáncer renal. Una vez que el equipo de CIBION validó, mediante experimentos de espectrometría de masas, las identidades químicas de los metabolitos asociados a los cambios de niveles de RSUME, en el IBioBA se realizaron los ensayos biológicos de validación de los mismos.

Una vez más pudo verificarse que el trabajo colaborativo interdisciplinario, de investigadores con distinta formación, especialización y experiencia, enriquece sinérgicamente los aportes y fortalece las capacidades de las instituciones participantes.