N.57 – Descubrimiento de fármacos

Esta reseña se refiere a dos artículos distintos sobre descubrimiento de fármacos, con énfasis común en oportunidades y desafíos develados por la COVID-19. El primer artículo (1) trata sobre la aplicación de herramientas de biología sintética en los procesos de descubrimiento de fármacos, así como en diversas fases de la investigación preclínica y clínica. El segundo artículo (2) focaliza en la ardua problemática que afecta a la industria de antibióticos, frente a una creciente “resistencia a los antibióticos”.

1.- Primer artículo: Aportes de la biología sintética en el descubrimiento de fármacos (1)

La biología sintética (“synthetic biology”) tiene el propósito de rediseñar o desarrollar nuevos sistemas biológicos con propiedades mejoradas o no existentes en la naturaleza. Se trata de un campo multi e interdisciplinario que reúne a ingenieros y biólogos.

Los biotecnólogos farmacéuticos disponen hoy de poderosas herramientas impulsadas por la caída de los costos y la adopción generalizada de plataformas de secuenciación de ADN. En el proceso de descubrimiento de fármacos, hay varias áreas en las que la velocidad y precisión de las nuevas herramientas de biología sintética marcan notorias diferencias en la capacidad de acelerar desarrollos y reducir costos.

La gran cantidad de datos de secuencias, junto con nuevos enfoques de ingeniería genética, permiten diseñar y construir dianas mucho más eficaces. Pero, para traducir este potencial en una auténtica aceleración en el descubrimiento de fármacos, y simultánea reducción de costos, se requiere una creciente capacidad para probar más y más secuencias y escenarios biológicos.

La biología sintética aborda esta necesidad al facilitar las síntesis de fragmentos de ADN, clones o bibliotecas de variantes completas. La precisión y la optimalidad de los sistemas automatizados permiten una producción autogenerada de construcciones y clonación en vectores. En un ejemplo reciente, se recurrió a una plataforma automatizada de síntesis rápida de ADN para generar varias vacunas candidatas para el virus SARS-CoV-2, con mayor rapidez que en condiciones normales.

Así como las herramientas de biología sintética ganaron terreno en el proceso de descubrimiento de fármacos, ahora están ayudando en diversas fases de la investigación preclínica y clínica. Un uso clave fue el desarrollo de sistemas libres de células que permiten a los investigadores activar y analizar la maquinaria biológica prescindiendo de las confusas variables introducidas por las células vivas. Las avanzadas técnicas de síntesis -rápida y precisa- de ADN han abierto nuevas posibilidades para descubrir nuevos objetivos de fármacos.

Los recientes avances en la tecnología de biología sintética, incluidos los métodos de reducción de errores (para aumentar la precisión en niveles inéditos), han permitido que estas técnicas sean accesibles para los investigadores de la industria farmacéutica y biotecnológica. Los clones sintetizados y las bibliotecas de variantes se pueden usar en biología de descubrimiento, ingeniería de proteínas y anticuerpos, mapeo de epítopos y otras aplicaciones.

La biología sintética se combina también con la tecnología CRISPR de edición de genes para lograr mayor precisión y efectividad en la ingeniería de órganos individuales, sistemas biológicos y genomas completos para modelar enfermedades y desarrollar terapias génicas.

El amplio beneficio de la biología sintética en el descubrimiento de fármacos puede ilustrarse con un ejemplo reciente: el desarrollo de vacunas para la pandemia COVID-19. Durante los primeros días de la pandemia, los investigadores pudieron tomar los ensambles del genoma producidos por el SARS-CoV-2 y usar esas secuencias para constituir construcciones genómicas para candidatos a vacunas, así como desarrollar vacunas específicas para responder a mutaciones localizadas. Este enfoque es igualmente eficaz para las vacunas que utilizan ARN, ADN, virus vivos atenuados o vectores virales.

2.- Segundo artículo: Limitada viabilidad económica del desarrollo de antibióticos (2)

Los antibióticos, uno de los descubrimientos más importantes del siglo XX, se utilizan para prevenir y tratar infecciones bacterianas. Gracias a su efectividad, la esperanza de vida de las personas se ha extendido significativamente en todo el mundo.

Sin perjuicio de dichos beneficios, hoy se manifiesta una creciente “resistencia a los antibióticos”, con bacterias que dejan de ser afectadas por antibióticos a los que anteriormente eran sensibles, y continúan prosperando en el cuerpo del paciente. Tal resistencia surge por la mutación de las bacterias como resultado de la selección natural o por la adquisición de un gen de resistencia.

Con base en la progresión de gérmenes resistentes a los antibióticos, hoy se prevé un posible escenario global de “apocalipsis antibiótica”. Ciertas infecciones bacterianas simples, que eran tratadas fácilmente hace décadas, se tornan cada vez más difíciles de tratar, y comienzan a aparecer “superbacterias” totalmente resistentes a sus antibióticos específicos, así como “bacterias pan-resistentes” que resisten todas las formas de antibióticos.

Antes de COVID-19 se estimaba que la resistencia a los antibióticos causaba la muerte de (al menos) 700.000 personas por año en todo el mundo. Ese número podría aumentar significativamente a medida que más personas con COVID-19 reciban antibióticos para tratar infecciones secundarias o para prevenir infecciones asociadas a un respirador.

En contraste con las referidas perspectivas, los desarrollos en materia de antibióticos se han tornado sumamente lentos, dado que deben afrontar grandes desafíos científicos, regulatorios y económicos. Llevar un nuevo antibiótico al mercado representa hoy una “hazaña hercúlea”.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la actualidad sólo es probable que obtengan la aprobación alrededor del 14% de los antibióticos y productos biológicos en ensayos de Fase I. Por otra parte, el costo de obtener una molécula de fármaco activa -desde el primer reconocimiento hasta la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en EE.UU.- está en el orden de U$S 1.400 millones, y se requieren millones más para la comercialización y la vigilancia después de la aprobación. Por otra parte, debido al crecimiento de microorganismos resistentes, cada vez resulta más acotada la vida útil de los antibióticos y, por lo tanto, su rentabilidad económica potencial.

Luego están los dilemas éticos. Dado que cualquier exposición de bacterias a un antibiótico implica el riesgo de desarrollar resistencia, se exige que los nuevos antibióticos se implementen lentamente. Si bien dicha exigencia protege la confiabilidad de los antibióticos a largo plazo, perjudica sustancialmente sus ventas.

Por todo ello las compañías farmacéuticas tienden a abordar áreas de investigación con perspectivas más estables y rentables, como el tratamiento del cáncer o de enfermedades cardíacas.

En el artículo reseñado se trata el caso de una pequeña compañía farmacéutica estadounidense -Paratek Pharmaceuticals- que produce un antibiótico llamado omadaciclina (marca Nuzyra®), que en 2019 -tras 20 años de desarrollo y prueba- salió a la venta en EE.UU. La omadaciclina puede afectar a microorganismos resistentes a otros antibióticos.

El actual escenario en materia de antibióticos es el de un mercado prácticamente “quebrado”. Durante casi dos décadas las grandes corporaciones, que alguna vez dominaron el descubrimiento de antibióticos, se fueron retirando del negocio aduciendo que los precios de estos medicamentos no compensan el costo de desarrollarlos. La mayoría de las firmas que hoy trabajan con antibióticos son pequeñas empresas biotecnológicas, muchas de las cuales funcionan a crédito y muchas están fracasando. Varias están en venta o se declararon en quiebra, a pesar de haber sobrevivido al arduo proceso de desarrollo y prueba para obtener la aprobación por parte de la FDA de EE.UU.

Hasta recientemente Paratek logró eludir la marejada que arrastró a otras empresas, a través de una combinación de gastos moderados, experiencia y buena fortuna, incluido un lucrativo contrato con el gobierno que le fue adjudicado a fines de 2019. Pero las ganancias no aseguran aún la supervivencia de la empresa, dado que no está claro si –en el tiempo- logrará vender lo necesario para obtener rentabilidad.

En sus primeros años Paratek formó asociaciones con grandes empresas (como Bayer, Merck y Novartis), pero los acuerdos fueron rescindidos cuando las corporaciones cambiaron sus enfoques o los cambios regulatorios hicieron de la omadaciclina una mala apuesta financiera. En 2012 Paratek había completado los ensayos clínicos de Fase I y II de su compuesto y había acumulado abundantes datos sobre su seguridad, pero se estaba quedando sin dinero. Mientras el equipo ejecutivo buscaba fondos, se redujo el personal, se cerró el laboratorio de investigación y, durante nueve meses, no pudo pagar sueldos.

Se subraya por último que, mientras que el lenguaje usado para alertar sobre amenazas sanitarias juega un papel crucial para crear conciencia pública, las comunicaciones actuales referidas a la resistencia a antibióticos -en los distintos países- son insuficientes para generar una legítima conciencia del riesgo y que ésta induzca presión para la acción política.

Concluye señalando que la COVID-19 mostró nítidamente que, si no se dispone de tecnología y recursos para afrontar amenazas, no se puede presionar a las empresas –desde la cama del paciente- para que concreten inmediatamente soluciones imposibles.