N.58 – Descubren un mecanismo causante

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) la sepsis o septicemia es una disfunción orgánica, potencialmente mortal, causada por una respuesta desregulada del huésped a una infección. En 2017 se registraron cerca de 49 millones de casos de sepsis y 11 millones de muertes relacionadas con esta enfermedad en todo el mundo, lo que representa casi el 20% de las defunciones globales en ese año. Se señala, sin embargo, que el 85% de los casos y de las muertes relacionadas con esta patología -en todo el mundo- se produjeron en países de ingresos bajos y en los sectores más vulnerables, en los cuales representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y neonatal.

Una reciente investigación conjunta entre un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut (UConn Health), dirigido por Vijay Rathinam, y del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), a cargo de Gabriel Rabinovich, reveló el rol central de la proteína Galectina -1 (GAL1) en el desarrollo de la sepsis.

Los investigadores pudieron comprobar que un anticuerpo monoclonal desarrollado en IBYME, para neutralizar la Gal1, permite atenuar la severidad de los efectos de la sepsis en ratones, reduciendo la letalidad. Este relevante resultado alienta la posibilidad de obtener -con base en este anticuerpo monoclonal- un tratamiento farmacológico para la septicemia en humanos.

Además de contribuir al área de la biomedicina, el trabajo permite responder, al menos en parte, una pregunta que hasta ahora carecía de respuesta en el campo de Biología Celular y Molecular: ¿Cómo es posible que Gal1 se secrete al espacio extracelular cuando tiene todas las características bioquímicas de una proteína que permanece dentro de la célula?

El papel protagónico de Galectina-1 en la septicemia

En 1993, Rabinovich -que en ese momento trabajaba en la Universidad Nacional de Córdoba- identificó, junto con su equipo, que GAL1 estaba involucrada en el funcionamiento del sistema inmunológico. Desde ese momento, y por las siguientes tres décadas, numerosas investigaciones avanzaron en mostrar que esta proteína de unión a carbohidratos es un modulador fundamental del sistema inmune, que cumple un rol clave en tumores malignos, infecciones, situaciones de autoinmunidad e inflamación.

Por su parte, Vijay Rathinam (de la Universidad de Connecticut) había detectado que entre el grupo de moléculas que liberan las células del sistema inmune en casos de muerte celular inflamatoria (como la piroptosis o la necroptosis), se encontraba -a modo de alarma- Gal1 incrementada en forma jerárquica. Cuando esto ocurre en el marco de una infección tan masiva que el sistema inmunológico no puede dar un respuesta eficaz -como sucede en la sepsis-, este conjunto de moléculas liberadas por las células antes de morir (denominadas alarminas) contribuyen a amplificar la respuesta inflamatoria y hacerla más incontrolable. La experiencia de Rabinovich y el Laboratorio de Inmunopatología del IBYME en el estudio de esta proteína, llevó a Rathinam a contactarse con los científicos argentinos.

Los resultados de los estudios, además de ser promisorios respecto de la posibilidad de encontrar un tratamiento farmacológico que permita contrarrestar los efectos de la septicemia, también confirman el rol central que tiene Gal1 en el desarrollo de esta patología.

Este trabajo tiene relevantes implicancias asociadas a la pandemia actual causada por SARS-CoV-2, ya que durante el COVID-19 severo se genera una tormenta de citoquinas y un síndrome de activación de macrófagos similar, aunque no de tanta magnitud, a la observada durante la septicemia.

Este trabajo conjunto permite también responder, al menos en parte, una pregunta vinculada a la secreción o liberación de Gal1 que, hasta ahora, representaba un misterio para la Biología Celular y Molecular: ¿Por qué aparece esta proteína fuera de la célula si desde un punto de vista bioquímico no tiene las características de una proteína que se secreta, al menos no por la vía clásica?

La respuesta es que la Gal1 se libera al espacio extracelular en forma de alarmina, al producirse una muerte celular inflamatoria por piroptosis o necroptosis involucrando la activación del inflamasoma no canónico y la generación de poros en la membrana por la Gasdermina D.