N.59 – RESEÑA DEL CURSO

A continuación se procura trazar una breve reseña simplificada del Curso de Introducción a la Genómica Clínica con énfasis en los procesos y haciendo abstracción del léxico especializado y de los detalles técnicos, de manera que pueda ser fácilmente comprendida por todo interesado en informarse acerca del curso o en enrolarse en una carrera profesional vinculada a la disciplina.

1.- Las técnicas genómicas

Las técnicas genómicas están revolucionando diversos sectores de actividad vinculados a la vida; desde la producción agropecuaria hasta los más diversos aspectos de la biosfera y de la vida humana. En medicina, por ejemplo, los centros de salud y los médicos solicitan -cada vez más- análisis que requieren la decodificación desde un gen a genomas enteros pasando por paneles y exomas. El uso de estas técnicas tiene un impacto directo en la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades hereditarias, cáncer, enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y cardiovasculares. entre otras.

La revolución digital de la Biología y el nacimiento de la Genómica están íntimamente ligadas al “Dogma de la Biología Molecular” que surgió con el descubrimiento de la estructura molecular (en forma de doble hélice) del ADN, por parte de James Watson y Francis Crick (Nature, 25/04/1953) y continuó con el Proyecto Genoma Humano, cuyos resultados fueron publicados separadamente por la vertiente pública (Nature, 15/02/2001) y por la vertiente privada (Science. 16/02/2001).

En la revisión conceptual se señaló que el genoma humano contiene toda la información que conforma al ser y se representa como una secuencia de 6.000 millones de letras (adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T)). El genoma “de referencia” se definió por consenso a partir de la frecuencia con que aparecen las letras en cada posición y se va actualizando con la decodificación de nueva información.

La secuenciación del ADN involucra los diferentes métodos y técnicas bioquímicas para determinar el orden de los nucleótidos (A, C, G y T).en un oligonucleótido de ADN. Dado que la secuencia de ADN constituye la información genética heredable que forma la base de los programas de desarrollo de los seres vivos, su determinación es imprescindible para desentrañar procesos biológicos fundamentales.

Se hizo referencia a las diferentes tecnologías de secuenciación desde Frederick Sanger, quien en 1977 desarrolló el conocido como “método de Sanger”. Ya había obtenido un Premio Nobel en 1858 y se le concedió su segundo Premio Nobel en 1980 (compartido con Walter Gilbert). Se destacó también a Kary Banks Mullis, inventor de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés), una técnica central en bioquímica y biología molecular. En 1993 compartió el Premio Nobel de Química con Michael Smith.

Posteriormente se enunciaron las sucesivas generaciones en tecnologías de secuenciación, culminando con una presentación de las distintas tecnologías actualmente disponibles en el mercado y de las opciones para distintos requerimientos.

Las tecnologías de secuenciación exhiben un salto “cualitativo” en su capacidad de leer el ADN, abriendo las puertas a la era genómica, así como un salto “cuantitativo” en su velocidad de lectura. Se denomina “secuenciación de próxima generación” (Next Generation Sequencing [NGS]) a un grupo de tecnologías destinadas a secuenciar gran cantidad de segmentos de ADN de forma masiva y en paralelo, con menor costo por base. La diferencia entre estas tecnologías reside en el “output” (capacidad de leer ADN) y en la relación output/costo.

Desde el primer proyecto de secuenciación del ADN, en el año 2001, el costo transitó una disminución abismal. El Primer Genoma Humano tuvo un costo de 2.700 millones de dólares, mientras que desde 2014 el análisis del genoma de una persona cuesta 1.000 dólares. Asimismo, hubo una gran evolución en el número de genomas humanos secuenciados pasando de 40.000 en el año 2001 a 500 millones en el 2020.

La formidable disminución en los costos y el extraordinario aumento en la capacidad de secuenciación dieron lugar a un aumento sustancial de la demanda. Cuando las innovaciones se tornan masivamente accesibles, la variedad de sus aplicaciones se extiende y amplía mucho más allá de lo previsto originariamente. En genómica pueden apreciarse hoy algunos anticipos de este fenómeno a través de aplicaciones que trascienden el ámbito de la salud, proyectándose hacia estudios de ancestría, personalidad, alimentación, aptitud laboral, deportiva, compatibilidad de pareja, entre otras.

Los algoritmos bioinformáticos experimentan también una notoria evolución. Desde el problema tradicional de encontrar determinados genes en una secuencia de ADN, se avanza hacia una Digitalización 3.0 más allá de la secuencia.

Los datos resultantes de la secuenciación son depurados mediante diferentes filtros informáticos, se identifican las variantes (diferencias con relación a las secuencias “normales”), dichas variantes son sometidas a análisis estructurales y funcionales, y posteriormente se procede a clasificar y priorizar las variantes según su patogenicidad.

2.- Proceso, requisitos y factibilidad

El proceso de la Genómica Clínica parte de las muestras del paciente (sangre, saliva o tejidos), las cuales -tras un análisis previo de factibilidad- se someten a secuenciación. Los datos resultantes son el input para el análisis bioinformático, cuyos resultados se combinan con el informe biomédico para consideración del servicio de interpretación de Genómica Clínica. El resultado es el Informe de Genómica Clínica.

Para contribuir a un diagnóstico preciso, a través del adecuado aprovechamiento de la información genómica, es necesario disponer –ante todo- de una historia clínica detallada y un diagnóstico presuntivo con una hipótesis que fundamente el requerimiento. Ello determinará qué es lo que se secuenciará; por ejemplo: el genoma completo, un determinado gen, un panel de genes o un exoma.

También es necesario disponer de las preguntas pertinentes, dependiendo del interés del solicitante, del interlocutor y del destinatario, delimitando qué (y qué no) se quiere conocer, previendo el rango de posibles respuestas y cómo se actuará frente a cada una de ellas.

El análisis previo de factibilidad toma en cuenta el requerimiento, la historia clínica (síntomas, signos (resultantes de análisis y estudios), familiograma), diagnósticos presuntivos y las características de la muestra disponible. Con base en la propia experiencia, en la búsqueda de genes candidatos asociados al diagnóstico o los síntomas del paciente y en una revisión de bibliografía pertinente, se precisa que podrá y que no podrá analizarse, así como las eventuales limitaciones para el análisis.

3.- Predicción de riesgos

El ADN tiene un rol fundamental en nuestros riesgos de contraer determinadas enfermedades, pero los factores ambientales aumentan o disminuyen la probabilidad de que esos riesgos se concreten. La posibilidad de conocer un riesgo nos permite cambiar nuestras conductas con el propósito de posponerlo o evitarlo.

A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas enfermedades son altamente complejas desde el punto de vista de su relación con nuestro genoma. Existen muchos genes cuyas variantes alélicas contribuyen en diferente grado al riesgo y desarrollo de este tipo de patologías.

El hecho de saber si tenemos alelos que nos hagan propensos a ciertas enfermedades (como la diabetes o el Alzheimer) nos permite prevenir la aparición de la enfermedad y recurrir a terapias para disminuir el riesgo o retrasar las manifestaciones patológicas durante varios años. También tendremos la posibilidad de revertir o reemplazar las mutaciones mediante edición genómica usando tecnologías como CRISPR-Cas9.

Los test personalizados de riesgo genómico nos permiten aprender sobre lo que somos y cómo podemos vivir mejor. Hacen posible, por ejemplo, conocer nuestro riesgo de contraer enfermedades complejas de alta prevalencia (como Alzheimer, hipertensión, diabetes, metabólicas, cardíacas, de visión, oído u olfato). En términos de nutrigenómica, pueden detectarse intolerancias o deficiencias y adecuar dietas. Respecto del “fitness” puede determinarse la capacidad, los ejercicios indicados y los riesgos de lesiones. Por su parte, los análisis de ancestría permiten determinar de dónde provenimos y cuáles son los riesgos asociados a la etnia.

El test genético ofrecido por Bitgenia permite analizar unas 650.000 variantes, que se consideran hoy en 75 rasgos genéticos y se emiten unas 400 recomendaciones asociadas al perfil genético individual.

4.- Bioinformática

La Bioinformática es la disciplina dedicada al desarrollo y aplicación de métodos computacionales para convertir datos biológicos en información y conocimiento relevante para: (i) la clínica, (ii) desarrollo de teorías y algoritmos, (iii) aplicaciones en análisis-predicción, y (iv) organización de datos.

La Bioinformática Traslacional se caracteriza como una disciplina “emergente” que busca: (a) integrar a la clínica el creciente volumen de datos biológicos disponibles, (b) comprender las bases moleculares de la enfermedad, y (c) mejorar la salud humana. Surge de combinar dos conceptos: (i) Bioinformática: representar, almacenar, ordenar y analizar datos biológicos, y (ii) Traslacional: llevar eficientemente los descubrimientos del laboratorio a la práctica clínica en materia de prevención, diagnóstico y tratamiento.

Para ello se requiere: (a) descifrar el genoma, (b) comprender al genoma, (c) vincular al genoma con enfermedades. Con esa base será posible: (a) mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades, y (b) mejorar la efectividad de los sistemas de salud en la sociedad (impacto social).

La gran cuestión de la medicina del futuro –dirigida a que todas las personas puedan vivir más y mejor- constituye un desafío para todas las “ómicas” además de la genómica (por ejemplo: metabolómica, proteómica, epigenómica, lipidómica, secretómica, glicómica, transcriptómica, etc). Todo ello contribuirá a comprender las actividades, la alimentación, el entono y el estilo de vida que mejoran la salud de cada persona en función de su genotipo.