N.71 – Trastornos neuropsiquiálricos

La presente reseña incluye artículos referidos a trastornos neuropsiquiátricos, tales como epilepsia, demencias, accidentes cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson, mal de Alzheimer, tumores cerebrales y traumatismos craneoencefálicos.

La presente reseña comprende diez (10) artículos concernientes a problemas neuropsiquiátricos y estrategias para su detección y tratamiento. Se inicia con un panorama global y aplicaciones biotecnológicas. En el primer artículo (1) se resumen hallazgos sobre la escala e impacto de los trastornos mentales en el mundo. El segundo (2) trata sobre el replanteo del descubrimiento de drogas neuropsiquiátricas. El tercero (3) se refiere a la genética de la dopamina y la serotonina en los trastornos psiquiátricos. En el cuarto (4) se traza un panorama sinóptico sobre neurotecnología, sus técnicas y aplicaciones. Con relación a la detección de patologías, el quinto artículo (5) trata sobre la detección de la Enfermedad de Parkinson mediante tecnologías olfativas. En el sexto (6) se describe un test de sangre que provee un indicador de depresión y de eficacia de las terapias. El séptimo (7) trata sobre la detección –en tiempo real- de escaneos de cabeza anormales. Respecto del tratamiento de patologías, el octavo artículo (8) aborda el tratamiento de la depresión crónica mediante estimulación cerebral personalizada con un dispositivo análogo a un marcapasos. . Con relación a aspectos éticos y evaluativos, el noveno artículo (9) se refiere a las cuestiones éticas asociadas con investigaciones en neurociencias combinadas con neurocirugía avanzada. El décimo (10) describe una exhaustiva experiencia para ponderar qué aplicaciones de salud mental basadas en telefonía móvil son realmente eficaces y efectivas.

1.- Primer artículo: Escala e impacto de los trastornos mentales (1.1.) (1.2.)

La Comisión Lancet sobre salud mental mundial y desarrollo sostenible enfatizó en la salud mental como un derecho humano fundamental y esencial para el desarrollo de los países. El estudio aquí reseñado tuvo como objetivos: (a) contribuir a la comprensión de la escala y del impacto de los trastornos mentales, y (b) medir la prevalencia mundial, regional y nacional, los años de vida ajustados por discapacidad (Disability-adjusted life years, DALYS), los años vividos con discapacidad (Years lived with disability, YLD), y los años de vida perdidos (Years of life lost, YLL) para 12 trastornos mentales, en varones y mujeres, en 23 grupos de edad, en 204 países y territorios, entre 1990 y 2019. Los trastornos mentales incluidos en el estudio fueron: depresión, ansiedad, bipolaridad, esquizofrenia, espectro autista, conducta inapropiada, déficit de atención con hiperactividad, alimentarios, idiopáticos, discapacidades intelectuales y del desarrollo, y una categoría residual de “otros”.

El estudio mostró que los trastornos mentales permanecieron entre las 10 principales causas de la carga de morbilidad en todo el mundo, sin evidencia de reducción desde 1990. Se recomienda investigar vías causales entre los trastornos mentales y otros resultados de salud para que ello pueda abordarse dentro del estudio. Para reducir la carga de los trastornos mentales, es imprescindible la ejecución coordinada de programas de prevención y tratamiento eficaces por parte de los gobiernos y la comunidad mundial de la salud.

Si bien se dispone de paquetes de intervención eficaces para disminuir la gravedad de los síntomas, facilitar la remisión o reducir los riesgos de los trastornos mentales, existen diversas barreras y limitaciones en la necesidad percibida de atención -junto al estigma asociado a los trastornos mentales- en el acceso a los servicios y en los recursos asignados. La investigación epidemiológica sugiere que los efectos psicológicos directos de la pandemia Covid-19 y los impactos económicos y sociales a largo plazo podrían incrementar la prevalencia de trastornos mentales.

2.- Segundo artículo: Hacia un replanteo del descubrimiento de drogas neuropsiquiátricas (2.1.) (2.2.) (2.3.)

Mientras los trastornos neuropsiquiátricos son principales causas de discapacidad en todo el mundo, la escasa efectividad de las terapias disponibles para gran parte de dichos trastornos permitiría inferir un “fracaso” en el enfoque actual de descubrimiento de fármacos para tratarlos. Technology Networks entrevistó a Saul Kato (SK), director ejecutivo de Herophilus, para obtener información sobre cómo esa compañía planea “reinventar” el descubrimiento de neurofármacos mediante la combinación de modelos del cerebro humano, biología a escala y aprendizaje automático. A través de la entrevista (*) SK destaca los beneficios de usar organoides cerebrales derivados de células madre de pacientes, la pertinencia de desarrollarlos específicamente para cada región cerebral y qué enfermedades planean abordar prioritariamente.

Señala SK que la humanidad no tuvo –hasta hoy- la posibilidad de realizar experimentos de fármacos con modelos humanos. Destaca que los avances en automatización y aprendizaje automático aportan hoy una inédita oportunidad de lograr descubrimientos en organoides cerebrales para modelar enfermedades. Se trata de un cambio sustancial en la profundidad y la escala del proceso de descubrimiento. Esta nueva generación de modelos in vitro permite estudiar con nitidez los procesos multicelulares que causan enfermedades cerebrales, así como desarrollar fenotipos multimodales que capturen la biología de dichas enfermedades. A través del cultivo robotizado, los organoides pueden usarse para detectar efectos en diversas dianas, así como múltiples candidatos terapéuticos. Dado que las enfermedades cerebrales tienden a originarse en determinadas regiones (como la corteza en la esquizofrenia o el mesencéfalo en la Enfermedad de Parkinson), es crucial construir modelos que se correspondan biológicamente con la región cerebral de la enfermedad.

La estrategia de la empresa Herophilus para identificar nuevas terapias es la siguiente: (a) Comienzan construyendo un biobanco de cultivos de células madre derivadas de pacientes y modificadas genéticamente, (b) Luego cultivan organoides a partir de esos cultivos a escala y los perfilan a lo largo del tiempo y a través de sucesivas mediciones biológicas, (c) Desarrollan un fenotipo profundo (una descripción rica y multimodal) de la enfermedad, y luego realizan dos tipos de análisis: el primero para determinar nuevas dianas validadas a través de la genómica funcional y el segundo para identificar nuevas terapias. El hecho de poder observar diversos cambios biológicos en conjunto, aporta mayores elementos para desarrollar terapias eficaces en humanos, y el hecho de contar con un sistema biológico intacto permite detectar efectos inesperados y combinatorios.

Con relación a líneas prioritarias de Herophilus, señala avances en su programa más maduro para tratar el Síndrome de Rett (una enfermedad grave del desarrollo neurológico) utilizando una estrategia de modificación epigenética para restaurar MECP2, el gen determinante de la enfermedad. Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, el programa de la Enfermedad de Alzheimer sigue una estrategia para la modulación selectiva de las interacciones neuroinmunológicas de diferentes tipos de células, incluidas la microglía, las neuronas y los astrocitos, que parecen ser factores causales de la enfermedad. El tercer programa principal de la firma es el de Síndrome de Deleción 22Q.11.2, que causa esquizofrenia a un ritmo extremadamente alto. La empresa construyó el mayor biobanco del mundo de pacientes con deleción 22Q.11.2 y controles familiares.

(*) Saul Kato fue entrevistado por Zoe Braybrook, coordinadora de campañas de marketing de Technology Networks.

3.- Tercer artículo: La genética de la dopamina y la serotonina en los trastornos psiquiátricos (3.1.) (3.2.) (3.3.) (3.4.)

Los trastornos psiquiátricos resultan de la interacción de factores de riesgo genéticos y ambientales. Dichos trastornos muestran una considerable superposición clínica y la comorbilidad se asocia con una mayor gravedad y dificultad de tratamiento. Un reciente metaanálisis de asociación del genoma completo (GWAS) realizado para 8 trastornos psiquiátricos -déficit de atención con hiperactividad (TDAH), anorexia nerviosa (ANO), espectro autista (TEA), bipolaridad (BIP), depresión mayor (MD), obsesivo-compulsivo (TOC), esquizofrenia (SCZ) y síndrome de Tourette (TS)- encontró que el 75% de las regiones afectadas se asociaron con más de un trastorno. Ello sugiere que los altos niveles de comorbilidad podrían explicarse, al menos en parte, porque los distintos trastornos psiquiátricos tienen una base genética compartida.

El estudio aquí reseñado se centró en indagar el papel de los genes que regulan dos relevantes mecanismos de neurotransmisión en el cerebro: dopamina (DA) y serotonina (SERT). Se trata de dos neurotransmisores que controlan un amplio rango de funciones cerebrales esenciales: controlan los movimientos, regulan las emociones, la cognición, la motivación y están implicados en las vías de refuerzo y recompensa. Se ha demostrado que alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica se asocian con distintos trastornos psiquiátricos. El objetivo del estudio fue evaluar la contribución de las variantes genéticas comunes de la DA y la SERT en los 8 trastornos psiquiátricos ya señalados (TDAH, ANO, TEA, BIP, MD, TOC, SCZ, TS, y en sus diversas combinaciones) utilizando análisis GWAS disponibles públicamente realizados por el Psychiatric Genomics Consortium (PGC) que incluyen más de 160.000 casos y 275.000 controles. Se previó que ello permitiría identificar variantes en genes (o grupos de genes relacionados) que confieren susceptibilidad a determinados trastornos.

De esta forma, se identificaron 67 genes de las vías dopaminérgica y/o serotoninérgica asociados con alguno de los 8 trastornos señalados, de los cuales 12 presentan asociación con dos de estas condiciones a la vez. Además, se verificó que 5 de estos 12 genes participan en ambos sistemas de neurotransmisión, lo que resalta la notable interconectividad de estas dos vías. Finalmente se realizó un análisis que considera conjuntamente todos los genes de una misma vía, y se verificó que el sistema de neurotransmisión dopaminérgico tiene gran relevancia en TDAH, TEA y MD. Por su parte, la vía serotoninérgica tiene un papel destacado en MD y BIP.

Estos resultados muestran -en conjunto- que hay un conjunto de genes de las vías dopaminérgicas y/o serotoninérgicas que tienen variantes genéticas que predisponen al desarrollo de diferentes trastornos psiquiátricos. Ello permitirá mejorar el tratamiento de dichos trastornos y sus comorbilidades. El estudio reseñado es el primer examen sistemático de genes que codifican proteínas esenciales para la función de estos dos sistemas de neurotransmisión en estos trastornos.

4.- Cuarto artículo: Neurotecnología: técnicas y aplicaciones (4)

La neurotecnología consiste, básicamente, en la conexión de componentes técnicos con el sistema nervioso. Esos componentes pueden ser electrodos o cualquier dispositivo de ingeniería que pueda configurarse para: (a) registrar señales del cerebro y “traducirlas” en comandos de control técnico (como un mouse de computadora), y (b) regular la actividad cerebral mediante la aplicación de estímulos eléctricos u ópticos. Con esos propósitos se vienen desarrollando distintas técnicas para tratar trastornos neuropsiquiátricos, o para aumentar las actuales capacidades mentales humanas. El artículo aquí reseñado contiene breves descripciones de las técnicas que se enuncian a continuación.

Electrofisiología (Electrophysiology): consiste en el uso de electrodos para registrar pulsos eléctricos en el cerebro; por ejemplo: electroencefalograma (EEG), electrocorticograma (ECoG), “patch clamp”.

Estimulación cerebral profunda (Deep brain stimulation): consiste en implantar quirúrgicamente electrodos en áreas específicas del cerebro para regular la actividad neuronal anormal mediante impulsos eléctricos. Sus efectos terapéuticos pueden ser significativos en pacientes con enfermedad de Parkinson, epilepsia, TOC y distonía, entre otras.

Estimulación magnética transcraneal (Transcranial magnetic stimulation, TMS): Pertenece a un campo creciente de técnicas de estimulación cerebral no invasiva (NIBS). Puede aliviar síntomas depresivos y mejorar el estado de ánimo del paciente.

Estimulación transcraneal de corriente directa (Transcranial direct current stimulation, tDCS): Se utiliza para identificar 26 relaciones cerebro-conducta en los dominios cognitivo, motor, social y afectivo. Las aplicaciones de tDCS en poblaciones saludables pueden acelerar el aprendizaje y mejorar el desempeño en diversas tareas.

Ultrasonido focalizado (Focused ultrasound, FUS): Funciona dirigiendo energía de ondas ultrasónicas, a través del cráneo, a regiones cerebrales altamente específicas. Está aprobado por la FDA en EE.UU. para el tratamiento del temblor esencial.

Interfaces cerebro-computadora (Brain computer interfaces, BCI): Son sistemas basados en computadora que reciben señales cerebrales, las analizan y las traducen en comandos para dispositivos que producen el resultado deseado (p. ej: mover un cursor, escribir en un teclado, activar una prótesis). La principal función terapéutica de las BCI es sustituir la función neuromuscular normal en personas con trastornos como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), parálisis cerebral, accidente cerebrovascular o lesión de la médula espinal.

Implantes Cerebrales (Brain Implants): Permiten a los usuarios comunicarse con computadoras y otros dispositivos externos; por ejemplo, manos robóticas. Se utilizan como terapia para pacientes con daño en los nervios de las extremidades o de la médula espinal, ya que el implante permite eludir esos nervios para lograr el resultado deseado.

Conclusión

Concluye señalando que: (a) la neurotecnología está y seguirá cambiando la forma en que se tratan las afecciones neurológicas y psiquiátricas, (b) el campo de la neurotecnología exhibe crecientes tipos de técnicas y aplicaciones, (c) cabe prever que, en 20 o 30 años, los implantes cerebrales serán tan comunes como lo son hoy los marcapasos cardíacos, (d) ello cambiará sustancialmente las perspectivas en casos de demencia, trastornos anímicos y enfermedades neurodegenerativas, (e) la neurotecnología contribuirá también a potenciar las capacidades y experiencias humanas, y (f) .junto con sus evidentes beneficios terapéuticos, la neurotecnología plantea cuestiones éticas vinculadas con los derechos, la privacidad y otros eventuales riesgos.

5.- Quinto artículo: Detección de Enfermedad de Parkinson mediante tecnología olfativa (5.1.) (5.2.) (5.3.)

La Enfermedad de Parkinson (EP) es -en el mundo- el segundo trastorno neurodegenerativo más común del sistema nervioso central. La enfermedad presenta síntomas motores (bradicinesia, temblor, rigidez e inestabilidad postural) y no motores (depresión, pérdida de memoria, anosmia, estreñimiento, polaquiuria). Se prevé que la prevalencia de la EP se duplicará en los próximos 30 años junto con el creciente envejecimiento de la población. Aunque no se dispone aún de tratamientos satisfactorios, el diagnóstico precoz y las intervenciones tempranas permiten mejorar la calidad de vida, aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia de los pacientes. En la actualidad, el diagnóstico de la EP se basa principalmente en las manifestaciones clínicas complementadas con escalas como la Clasificación por Estadio de Hoehn-Yahr (H-Y) y la Escala de Evaluación Unificada de la EP (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)).

La dermatitis seborreica es uno de los síntomas premonitorios y tiene un valor auxiliar para el diagnóstico de la EP. Mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) se verifica que los compuestos orgánicos volátiles (COV) en el sebo de personas con EP tienen un olor diferente al de las personas que no lo padecen. Si bien la detección y el análisis de COV en el sebo humano pueden realizarse con GC-MS, su uso clínico resulta inhibido por el voluminoso tamaño del equipo, el tiempo requerido y el alto costo del análisis. Los sistemas de GC rápida tienen un tamaño más reducido, son portátiles, fáciles de usar y tienen bajo costo. Estas características permiten realizar pruebas en pacientes con presumible EP en el punto de atención. En el estudio aquí reseñado se describe un estudio realizado con una GC rápida combinada con un sensor de ondas acústicas de superficie (SAW) con algoritmos de aprendizaje automático para establecer un sistema olfativo artificial inteligente para el diagnóstico de la EP. Se ingresaron al sistema muestras de sebo de 43 pacientes con EP y 44 de controles sanos (HC) en el Cuarto Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, China. Se realizaron análisis univariados y multivariados para identificar las características significativas de los COV en los cromatogramas. Se utilizaron diversas estrategias de aprendizaje automático para construir modelos basados en biomarcadores de diagnóstico y en perfiles de olor para distinguir a los pacientes con EP de los HC en función de los picos de COV en los cromatogramas de las muestras. Los resultados mostraron que el sistema tuvo una sensibilidad del 91,7% para identificar a los pacientes con EP, pero su precisión fue solo del 50%, con una alta tasa de falsos positivos. Cuando se utilizaron algoritmos de aprendizaje automático para analizar todo el perfil de olores, la precisión mejoró hasta el 79,2%. Tales resultados indican que el sistema es útil para la detección y el diagnóstico de la EP, así como para el seguimiento y control del tratamiento, pero antes de trasladarlo a la clínica, deberá probarse en muchas más personas para mejorar la precisión de los modelos y considerar diversos factores como sexo, raza y etnia.

6.- Sexto artículo: Indicador de depresión y de eficacia de terapias en pacientes individuales mediante test de sangre (6.1.) (6.2.) (6.3.)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) afirma que el trastorno depresivo mayor (“Major Depressive Disorder”, MDD) es la causa más común de discapacidad en todo el mundo. Sólo en EE.UU. los costos asociados con el MDD se estiman en más de U$S 300 mil millones por año. Dada la magnitud de los costos -médicos, económicos y sociales- relacionados con el MDD, se requiere una prueba simple, objetiva, rápida y precisa para el diagnóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento.

Los actuales tratamientos antidepresivos no siempre son eficaces, pueden tardar meses en funcionar y un 30% de los sujetos tratados no manifiestan mejora alguna. Los pacientes y sus médicos deben esperar varias semanas, y a veces meses, para determinar si los antidepresivos están funcionando. Además, los eventos adversos pueden provocar el abandono de la medicación.

Un equipo de investigación dirigido por Mark Rasenick de la Universidad de Illinois en Chicago, identificó un biomarcador en plaquetas humanas que permite rastrear el grado de depresión. El estudio se basó en estudios previos que demostraron -en humanos y en modelos animales- que la depresión es consistente con la disminución de la adenilil ciclasa, una molécula que se produce en respuesta a neurotransmisores como la serotonina y la epinefrina. En sujetos con MDD la adenilil ciclasa es baja porque la proteína intermediaria G heterotrimérica, Gs Alpha (Gsα), que permite que el neurotransmisor la produzca, queda “atrapada” en balsas lipídicas.

En el estudio aquí reseñado, de prueba de concepto, se examinó la hipótesis de que el tránsito de Gsα desde las balsas lipídicas hacia una activación más fácil de la adenilil ciclasa es un biomarcador de la respuesta clínica a los antidepresivos. Los resultados del estudio (con 49 sujetos con MDD y 59 controles sanos) sugieren que, a través de un análisis de sangre, puede desarrollarse una prueba que no solo podría indicar la presencia de depresión, sino también indicar la respuesta terapéutica con el mismo biomarcador. Se plantea la posibilidad de que este análisis de sangre permita determinar si las terapias antidepresivas están funcionando, tal vez una semana después de comenzar el tratamiento.

7.- Séptimo artículo: Detección de escaneos de cabeza anormales mediante un modelo de aprendizaje automático (7.1.) (7.2.)

La creciente demanda de resonancias magnéticas de cabeza está generando demoras en la entrega de resultados, con el consecuente retraso en el tratamiento a los pacientes y el aumento en los costos de atención médica. Investigadores del King’s College de Londres desarrollaron un marco de “aprendizaje profundo” (basado en redes neuronales convolucionales) para reconocer y señalar anomalías clínicamente relevantes, en el momento de obtener las imágenes, con el propٴósito de priorizar la entrega de los resultados. En un estudio de simulación retrospectiva con datos del King’s College Hospital (KCH) y Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust (GSTT), se determinó que el sistema podría reducir en un 50% los tiempos de espera, en caso de escaneos con anomalías relevantes.

Una ventaja para la traslación hacia la clínica reside en que los investigadores utilizan resonancias magnéticas de cabeza, ponderadas en T2 axiales, de grado hospitalario, de rutina y sin procesamiento previo al análisis. El hecho de que las resonancias se analicen tal como llegan del escáner reduce el tiempo que -de otro modo- debería dedicarse a procesar las imágenes, pero también permite detectar anomalías en otras áreas capturadas por el escáner, como enfermedades en el cráneo y alrededor de los ojos y la nariz.

El autor principal, Dr. David Wood, investigador asociado del King’s College, señaló: “Nuestro modelo permite reducir los tiempos de entrega de resultados al reconocer y marcar con precisión las anomalías en el momento de obtener las imágenes, lo que permite priorizar los informes correspondientes a esos escaneos anómalos, lo que podría acelerar la intervención del equipo clínico remitente“. Otro autor principal, el Dr. Thomas Booth, profesor principal de neuroimagen en el King’s College, expresó: “Después de haber creado y validado previamente un conjunto de datos de resonancia magnética de cabeza etiquetados utilizando una metodología de aprendizaje automático de vanguardia, el mismo equipo pudo construir y validar un nuevo modelo de aprendizaje automático que puede clasificar las exploraciones de resonancia magnética de cabeza para que las anómalas puedan priorizarse para la presentación de informes. El beneficio potencial para los pacientes y los sistemas de atención médica es enorme”.

8.- Octavo artículo: Tratamiento de la depresión crónica mediante estimulación cerebral personalizada y autorregulada con un dispositivo análogo a un marcapasos (8.1.) (8.2.) (8.3.)

La estimulación cerebral profunda (ECP), como tratamiento para afecciones neuropsiquiátricas como el trastorno depresivo mayor (major depressive disorder, MDD), podría optimizarse mediante biomarcadores neuronales que activen la terapia de forma selectiva cuando se eleva la gravedad de los síntomas. En el artículo aquí reseñado –de investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF)- se describe un dispositivo de detección y estimulación cerebral profunda -para individuos con depresión- que activa una terapia retroalimentada impulsada por biomarcadores. Los investigadores postulan que la ECP personalizada puede producir un efecto antidepresivo sostenido al apuntar a un circuito cerebral relacionado con el bajo estado de ánimo.

El estudio de prueba de concepto se centró en una paciente llamada Sarah, quien había padecido MDD desde su infancia. Se implantaron electrodos en el cerebro de Sarah que mapearon diferentes áreas relacionadas con el estado de ánimo e identificaron un área -llamada estriado ventral- que, cuando era estimulada por impulsos a través del electrodo, daba a Sarah un alivio inmediato de los pensamientos suicidas y del bajo estado de ánimo. También se determinó, utilizando técnicas de aprendizaje automático, que las ondas en la amígdala cerebral se disparaban cuando Sarah experimentaba un estado de ánimo bajo. Con esta información se diseñaron parámetros de estimulación personalizados para las redes cerebrales de Sarah y se implantó un pequeño dispositivo de neuromodulación para monitorear continuamente la actividad de la amígdala y activar automáticamente un pulso de estimulación cuando se detectaba un nivel elevado. Se constituyó así un “circuito cerrado”, donde la estimulación solo se administraba cuando el cerebro de Sarah le indicaba al dispositivo que era necesaria. El nivel de personalización alcanzado en este estudio carece de precedentes. Sarah tuvo implantado el dispositivo durante 15 meses durante los cuales experimentó una mejora sostenida en su estado de ánimo que cambió sustancialmente su calidad y estilo de vida.

Los autores llaman la atención sobre la necesidad de replicar el estudio con una muestra más grande pacientes, de forma controlada y personalizada utilizando un mapeo cerebral para cada paciente. Se prevé que la posibilidad de disponer de creciente conocimiento sobre los circuitos de la MDD será primordial para desarrollar enfoques no invasivos más específicos. Dado que la MDD se manifiesta de manera diferente en distintos individuos, el tratamiento deberá ser personalizado, pero también deberá ser económicamente viable y suficientemente simple.

9.- Noveno artículo: Uso de neurocirugías para reunir datos para investigaciones en neurociencias: cuestiones éticas emergentes (9.1.) (9.2.) (9.3.)

Durante los últimos 20 años, la investigación en neurociencias se benefició con la creciente utilización de dispositivos médicos intracraneales, tales como sondas de estéreo-electroencefalografía, dispositivos de estimulación cerebral profunda, implantes de neuroestimulación, entre otros. Es frecuente que las cirugías intracraneales para insertar dichos dispositivos o extirpar tumores -con el paciente en estado de vigilia- se interrumpan brevemente para realizar experimentos no relacionados con la cirugía y reunir datos destinados a investigaciones en neurociencia humana.

En 2017 la iniciativa “Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies”, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU., estableció un programa para financiar las oportunidades de investigación que ofrecen las intervenciones intracraneales humanas y fomentar la colaboración interdisciplinaria. Un consorcio de investigadores apoyado por dicho programa se constituyó en un foro clave para discutir cuestiones éticas y para formular un marco ético (ver documento de Neuron (9.2.) y (9.3.).

Los estudios intracraneales con paciente despierto, proporcionan información mucho más valiosa que los métodos no invasivos (como la resonancia magnética y la electroencefalografía). Un electrodo insertado en el tejido cerebral puede detectar la actividad de las neuronas con mucha mayor precisión y los investigadores pueden relacionar esa actividad neural con la información -en tiempo real- de la experiencia de los pacientes. Puede afirmarse que la neurociencia humana intracraneal está floreciendo gracias, en parte, al auge de los tratamientos de estimulación cerebral invasiva para enfermedades como el Parkinson y la epilepsia, así como al citado programa de financiamiento federal de EE.UU.

Pero dichas oportunidades de investigación plantean complejas cuestiones éticas, ya que los estudios agregados a los procedimientos quirúrgicos no ofrecen, en general, ningún beneficio clínico a los pacientes que los consienten, quienes -hallándose en situación de extrema supeditación y vulnerabilidad- ofrecen un amplio espacio para eventuales abusos. Para mostrar la complejidad de esas cuestiones, cabe referirse, como ejemplo, a los siguientes aspectos: (a) ¿Cómo reclutar pacientes para los estudios?: Los especialistas en bioética desaconsejan el “consentimiento de doble función”, en el que un médico -que también es investigador- invita a un paciente a someterse a un estudio ajeno a la intervención, dado que los pacientes pueden percibirlo como una obligación y creer que el estudio tendrá un beneficio terapéutico. Pero otros opinan que ese médico es quien debe consultar y obtener el consentimiento de los pacientes porque entiende tanto el estudio como las complejidades de la cirugía cerebral. La confianza en el médico/investigador juega un papel importante en cómo los pacientes perciben su propia participación en estudios intracraneales no terapéuticos, así como sus riesgos y beneficios. Según Neuron el proceso de consentimiento puede variar entre estudios e instituciones, “siempre que sea explícita la distinción entre atención clínica e investigación“, (b) ¿Cómo medir y comunicar el riesgo?: Es imprescindible comunicar al paciente el riesgo de adicionar actividades o de introducir dispositivos o electrodos adicionales, que podrían complicar la intervención o prolongar el tiempo de permanencia en quirófano; así como aclarar al paciente que todo paso adicional conlleva riesgos adicionales; (c) ¿En qué medida los pacientes entienden y recuerdan lo que se les advierte sobre los riesgos y otros detalles del estudio?: Dado que, trascurrido algún tiempo desde el consentimiento informado, es bajo el porcentaje de pacientes que puede recordar los riesgos que se les comunicaron (por ejemplo: mayor riesgo de infección y de un posible sangrado), se sugiere explorar formas de mejorar la comprensión y la retención, con un enfoque de “enseñanza”, y (d) ¿Qué valor ven los pacientes en participar en estos estudios?: La mayor parte de los pacientes consienten en participar en investigaciones no terapéuticas durante sus intervenciones clínicas debido a su confianza en que ello conducirá a mejores tratamientos para sus enfermedades cerebrales u otras.

10.- Décimo artículo: ¿Cuál es el nivel de efectividad de las aplicaciones de salud mental basadas en telefonía móvil? (10.1.) (10.2.)

La telefonía móvil se propone como un medio para asistir a quienes padecen enfermedades mentales. Si bien se ha procurado evaluar las intervenciones por esa vía, a través de numerosos ensayos aleatorios controlados y metaanálisis, aún no se dispone de evidencias claras acerca de su eficacia y efectividad relativa.

Investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison (UWM) llevan varios años diseñando estudios para probar la eficacia y efectividad de la telefonía móvil en salud mental. En el estudio aquí reseñado se realizó una revisión sistemática de metaanálisis referidos a intervenciones de salud mental con telefonía móvil, reuniéndose los resultados de 14 metaanálisis que representan 145 ensayos controlados aleatorios y 47.940 pacientes tratados.

El equipo no logró reunir pruebas convincentes de eficacia. La magnitud de los efectos y la solidez de la evidencia tendieron a disminuir a medida que las condiciones se tornaron más rigurosas. Una de las desventajas de los metaanálisis es que tienden a agrupar intervenciones netamente distintas en términos de objetivos, procesos, resultados e impacto, como una aplicación que ofrece una terapia cognitiva conductual y otra que provee mensajes con consejos inspiradores.

Se señala que hay un gran trabajo por delante para una industria que invierte miles de millones de dólares para desarrollar productos que ayuden a las personas a controlar su salud mental desde sus teléfonos móviles. El hecho de que ninguna de las intervenciones pueda mostrar “evidencia convincente” refleja las limitaciones de la “literatura científica” existente en el área, incluido que los investigadores no suelen profundizar en las variables que pueden afectar los resultados y que suelen registrar y publicar sólo resultados favorables, omitiendo los desfavorables y los efectos adversos.

A pesar de las sombrías conclusiones sobre la evidencia y los controles activos, se concluye destacando que existe un cúmulo de investigación sobre aplicaciones de telefonía móvil en salud mental. En conjunto, los resultados respaldan el potencial de dichas intervenciones y destacan las direcciones clave para guiar a los proveedores, los encargados de formular políticas, los investigadores clínicos y los metaanalistas que trabajan en esta área.