N.72 – Logran la primera secuencia completa

La presente reseña comprende dos conjuntos de artículos. El primer conjunto (1) se refiere al logro de la primera secuencia completa del genoma humano, mientras que el segundo (2) trata sobre los avances hacia la composición del “pangenoma humano”, que contendría todas las posibles variaciones genéticas de la humanidad.

1.- Primer artículo: Logran la primera secuencia completa del genoma humano (1.1.) 1.2.) 1.3.) 1.4.) 1.5.) 1.6.) 1.7.) 1.8.) 1.9.) 1.10.) 1.11.) 1.12.) (1.13.) (1.14.)

Hasta ahora todos los estudios en genómica utilizaron como referencia la secuencia del genoma humano producida hace 21 años y catalogada como GRCh38 del Proyecto del Genoma Humano. En aquel momento dicha secuencia fue sumamente exitosa y revolucionó la medicina. Acertó en la mayor parte (92%) del genoma pero -por limitaciones tecnológicas- algunas regiones genómicas quedaron sin resolver, en concreto un 8% del total, dejó fuera las regiones difíciles que eran altamente repetitivas, no se terminó ningún cromosoma de punta a punta, y persistían cientos de lagunas en todo el genoma.

Ahora el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), que cuenta con la participación de más de 100 investigadores de relevantes centros de investigación internacionales, logró el ensamblaje de referencia más completo hasta la fecha. Catalogado como T2T-CHM13, representa un paso importante hacia modelos que ayudarán a mejorar la medicina personalizada, el análisis genético poblacional y la edición genómica.

Este proyecto, que alcanza un 99% de fiabilidad secuenciando fragmentos que pueden ser de hasta 200 MB de información genética, fue posible por la actual tecnología de secuenciación de fragmentos grandes de ADN. Cuenta con el financiamiento del National Human Genome Research Institute (NHGRI). Evan Eichler (investigador del departamento de Ciencias Genómicas de la Universidad de Washington en Seattle EE UU. y copresidente de T2T) considera que la nueva secuencia completa es una “piedra de Rosetta” para comprender la compleja variación genética que subyace a las enfermedades y su evolución.

La importancia de la secuencia completa

El hito, que se recoge en seis estudios científicos publicados en la revista Science (1.1. a 1.6.), que se suman a otros artículos complementarios en otras revistas, supone la finalización, de telómero a telómero, de todas las bases ordenadas y orientadas de cada cromosoma humano. Para Eichler, la secuencia proporciona “la primera visión completa de todos los genes, añadiendo unos 120 nuevos que codifican proteínas y que no habían sido caracterizados anteriormente”. Los investigadores disponen ahora de una secuencia sin lagunas de los cerca de 3.000 millones de bases (o ‘letras’) de nuestro ADN, una información fundamental para comprender todo el espectro de la variación genómica humana. Pero también se ofrece, por primera vez, la visión completa de los centrómeros –las partes del genoma importantes para la segregación–, y “los brazos cortos acrocéntricos de los cromosomas 13, 14, 15 y 21, donde residen los genes de ADN ribosómico que son importantes para la producción de proteínas de una célula”, concreta. El análisis de la última versión de la secuencia del genoma contribuirá de manera significativa al conocimiento de los cromosomas, incluyendo mapas más precisos de cinco brazos cromosómicos, lo que abrirá nuevas líneas de investigación. Esto ayudará a responder a preguntas de biología básica sobre cómo los cromosomas se segregan y dividen adecuadamente.

Un paso más para entender la evolución humana

El consorcio T2T utilizó la nueva secuencia como referencia para descubrir más de 2 millones de variantes adicionales en el genoma humano. Estos estudios proporcionan así información más precisa sobre las variantes genómicas dentro de 622 genes de importancia médica. “La generación de una secuencia del genoma humano verdaderamente completa representa un gran logro científico, ya que proporciona la primera visión exhaustiva de nuestra huella de ADN”, destaca Eric Green, director del NHGRI, “y esta información fundamental reforzará los esfuerzos en curso para comprender todos los matices funcionales del genoma humano, lo que a su vez potenciará los estudios genéticos de las enfermedades humanas”.

La principal aplicación será, por primera vez, la caracterización de genes y regiones del genoma hasta ahora inaccesibles, proporcionando nuevos conocimientos sobre la segregación de los cromosomas y la división de las células. Además, un genoma completo mejorará la localización y el descubrimiento de variables genéticas y, al hacerlo, “mejorará nuestra capacidad para mapear enfermedades complejas”, añade Eichler. Por otra parte, como algunos de los genes importantes para la evolución humana se encuentran en regiones donde había lagunas, en principio mejorará la comprensión de cómo evolucionamos como especie con la caracterización de estas regiones.

Entender las variaciones del ADN

La nueva secuencia del genoma humano (T2T-CHM13) será de este modo especialmente valiosa para los estudios que procuran establecer visiones completas de la variación genómica humana, o de cómo difiere el ADN de las personas. Estos conocimientos son vitales para comprender las contribuciones genéticas a determinadas enfermedades y para utilizar la secuencia del genoma como componente rutinario de la atención clínica en el futuro. La secuencia representa también un paso importante hacia modelos que representen a todos los humanos, lo que ayudará a mejorar la medicina personalizada, el análisis genético poblacional y la edición genómica. “Me sigue sorprendiendo la cantidad de variación que existe entre los humanos en estas regiones más difíciles del genoma. Su tasa de diversidad es mucho más alta, mientras que gran parte del genoma es prácticamente idéntico entre dos humanos. Esas regiones son la excepción”, apunta Eichler. “El hecho de que contengan genes importantes para la adaptación debe significar que esta variabilidad sigue siendo relevante”. Aunque queda aún mucho por descubrir, la nueva secuencia proporciona otro punto de referencia para observar y profundizar en la genética que subyace a nuestro ser completo.

Cabe señalar que se trata todavía del ADN de una persona con ancestros europeos. Si bien es interesante tener un primer genoma con su secuencia completa, habrá que esperar a tener otros individuos secuenciados, de distintas poblaciones, para sustituir el actual genoma de referencia. Con tal finalidad, el Consorcio T2T unió sus fuerzas al Consorcio del Pangenoma Humano de Referencia, otro proyecto internacional que procura obtener los genomas completos de 350 personas, de grupos raciales diversos, para entender el papel de estas repeticiones y para detectar variantes asociadas a enfermedades. Al respecto, señala Eichler: “Hemos terminado un genoma” “Habrá cientos, posiblemente miles de genomas en los próximos años. Creo que nuestra visión de cómo difieren los humanos entre sí va a verse transformada: la variación genética más compleja es importante no solo para hacernos humanos, sino para hacernos diferentes” (Ver el segundo artículo a continuación).

2.- Segundo artículo: Avances hacia la composición del pangenoma humano: contendría todas las posibles variaciones genéticas de la humanidad (2.1.) (2.2.) (2.3.) (2.4.)

Durante una búsqueda exhaustiva de variaciones desconocidas en el genoma humano, Evan Eichler y sus colegas encontraron un tramo de ADN, con una longitud de unas 400.000 letras, que contenía copias adicionales de genes probablemente trasmitidos por un antiguo grupo de homínidos conocido como “denisovanos”. Apareció en más del 80% de los residentes de Papúa Nueva Guinea, pero prácticamente en ningún otro lugar. Ese y otros hallazgos inesperados provocan entre los genetistas una creciente insatisfacción con la amplitud y profundidad de los mapas disponibles del genoma humano.

El primer borrador del genoma del Proyecto Genoma Humano, publicado en 2001, se constituyó en un punto de referencia para las investigaciones genéticas. Pero el 93% de su secuencia provino de solo 11 personas, mientras que el 70% del ADN provino de un solo hombre. Hacia 2003, ese genoma de referencia, conocido como GRCh38, se consideraba técnicamente completo, pero aún tenía múltiples lagunas y errores. Si bien los mapas del genoma han mejorado significativamente desde entonces, aún no capturan adecuadamente la gran diversidad de la humanidad. Para crear una referencia más completa y representativa, Eichler unió fuerzas con otros científicos de alto perfil con el propósito de capturar toda la variabilidad genética humana posible; la vertiginosa cantidad de remezclas genéticas, incluidas adiciones, eliminaciones y otros tipos de mutaciones. En 2019, Eichler y sus colegas iniciaron el Proyecto Pangenoma Humano, un esfuerzo de U$S 30 millones financiado por el US National Human Genome Research Institute (NHGRI) de EE.UU. en Bethesda, Maryland. El objetivo inicial es hacer una secuenciación detallada del genoma con calidad de referencia de unas 350 personas de diferentes orígenes y compartir esos datos con la mayor libertad posible.

El proyecto del pangenoma ya ha completado alrededor de 70 genomas detallados, previéndose terminar las versiones -telómero a telómero- de las 350 personas a mediados de 2024 (al finalizar el financiamiento). Los líderes del proyecto procuran superar cuestiones éticamente cuestionables de esfuerzos anteriores. Por ejemplo, el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano, lanzado en 1991 como un esfuerzo para reunir información de ADN de personas de todo el mundo, generó fuertes cuestionamientos de diversas comunidades. Los grupos indígenas, entre otros, percibieron que estaban siendo tratados como “fósiles vivientes” en camino a la extinción.

Los investigadores reconocen que los genomas de 350 personas no representarán toda la diversidad humana, pero no es fácil precisar la cantidad de genomas necesarios para representar realmente tal diversidad. Lo importante para los investigadores del pangenoma es: (a) lograr el mayor rigor posible en la ejecución del proyecto, y (b) prevenir y evitar trampas éticas. Al respecto expresa Eichler: “Estoy plenamente seguro de que habrá diversos aspectos de nuestro proyecto que la gente criticará dentro de 5 o 10 años”, “Pero también estoy seguro de que podremos estar con la conciencia tranquila y que podremos mostrar que hicimos todo lo posible para que los resultados fueran los mejores posibles”.