N.86 – El Pangenoma representa hoy

La primera secuencia de referencia del genoma humano, publicada en 2001, padeció las limitaciones de la tecnología de secuenciación de la época y manifestó relevantes restricciones en su representación de la diversidad humana, ya que fue ensamblada a partir de fragmentos de material genético de unas 20 personas de ascendencia mayormente europea y la mayor parte de la secuencia correspondía a una sola persona. En 2017 se agregó a este “genoma borrador” una actualización, conocida como GRCh38. En 2022 se publicó el genoma humano de referencia más completo hasta la fecha, conocido como T2T-CHM13, pero éste no refleja aún la diversidad genética de nuestra especie; por ejemplo, no incluye las muchas versiones del mismo gen (o alelos) que pueden estar presentes en algunas poblaciones pero no en otras. También le faltan las llamadas “variantes estructurales”: grandes fragmentos de ADN que podrían explicar por qué cada uno de nosotros es diferente. Además, debido a que tanto GRCh38 como T2T-CHM13 se construyeron a partir de personas de ascendencia mayormente europea, las herramientas médicas que los usan como referencia podrían no funcionar para pacientes de otras ascendencias.

Para cubrir esos vacíos, Benedict Paten, genomista computacional de la Universidad de California, Santa Cruz (UCSC), y sus colegas del Consorcio del Pangenoma Humano de Referencia (HPRC) incorporaron genomas recolectados de 47 individuos y sus padres, representando todos los continentes excepto la Antártida. Para obtener una resolución de alta calidad de cada genoma, los investigadores secuenciaron lecturas largas de ADN, lo que les permitió capturar más variaciones que otras investigaciones anteriores. Eso agregó 119 millones más de pares de bases (los componentes básicos del ADN) a los 3.200 millones previamente conocidos en GRCh38. El equipo también encontró 1.115 nuevas duplicaciones de genes involucradas en la evolución.

El nuevo pangenoma agrega variantes estructurales que antes eran difíciles de secuenciar y analizar. Ello no solo es relevante desde el punto de vista médico, sino que también abrirá las puertas a estudios genéticos evolutivos más precisos. Con más personas representadas, los investigadores podrían cubrir diversos vacíos en la historia evolutiva humana, especialmente en lugares del mundo poco estudiados. En la siguiente fase del proyecto se procurará secuenciar nuevos genomas de otras regiones que históricamente han estado subrepresentadas, como Medio Oriente. Tal como se señaló, el pangenoma incluye secuencias genómicas de 47 personas que contienen 94 secuencias genómicas distintas. Para mediados de 2024 se procurará aumentar el número de personas a 350, y alcanzar 700 secuencias genómicas distintas hacia la finalización del proyecto.

“La nueva información de referencia es mucho más rica y mejora nuestra capacidad para analizar genomas humanos con el fin de descubrir fármacos, diagnosticar enfermedades y ejercer medicina de precisión guiada por el genoma”, dijo Ira Hall, profesor de genética en la Escuela de Medicina de Yale y director del Centro de Salud Genómica de Yale. Usando técnicas computacionales avanzadas para alinear las diversas secuencias del genoma, los investigadores construyeron una nueva referencia de pangenoma humano, cubriendo más del 99% de la secuencia esperada con una precisión superior al 99%.

Según Eric Green, director del National Human Genome Research Institute (NHGRI), “La creación y mejora de una referencia del pangenoma humano se alinea con el objetivo del NHGRI de luchar por la diversidad global en todos los aspectos de la investigación genómica, que es crucial para avanzar en el conocimiento genómico e implementar la medicina genómica de manera equitativa”. En línea con este esfuerzo, el HPRC incluye un grupo de ética para anticipar problemas, guiar el consentimiento informado, priorizar el estudio de diferentes muestras, explorar posibles problemas regulatorios relacionados con la adopción clínica y trabajar con expertos internacionales y comunidades indígenas para incorporar sus secuencias genómicas en estos esfuerzos. Dado que la referencia del pangenoma humano es un trabajo en progreso, los investigadores del HPRC continúan agregando secuencias genómicas para mejorar su la calidad. El proyecto está dirigido por el HPRC, un grupo financiado por el NHGRI, integrante de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).