N.86 – Investigaciones sobre antienvejecimiento

Esta reseña comprende tres artículos referidos a investigaciones sobre antienvejecimiento con experimentos en modelos animales. En el primero (1) se describe cómo una alteración genética en ratones extendió su vida útil y los mantuvo jóvenes y vitales durante mayor tiempo. En el segundo (2) se puntualiza cómo el pez cebra puede mantenerse saludable hasta la vejez con base en la extensión de la longitud de los telómeros en cromosomas de su intestino. El tercero (3) trata sobre el letargo inducido por ultrasonido trascraneal en roedores, señalándose que aporta elementos para una posible “hibernación” en humanos a los fines médicos o de misiones espaciales de muy larga duración.

1.- Primer artículo: Una alteración genética en ratones extendió su vida útil y los mantuvo jóvenes y vitales durante mayor tiempo (1.1.) (1.2.) (1.3.) (1.4.)

Un hallazgo recientemente difundido por un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Taipei (UMT) en Taiwán, captó la atención de la comunidad científica por su potencial para: (a) aportar herramientas para combatir enfermedades relacionadas con la edad, y (b) dilucidar diversas cuestiones vinculadas con la longevidad.

El equipo centró su atención en un gen específico -KLF1- que, cuando se modifica, muestra notables efectos en la longevidad y la salud de los ratones. A través de la modificación genética, el equipo rejuveneció las células, retrasó el deterioro cognitivo y cardíaco asociado a la edad, extendió su vida útil y los mantuvo jóvenes y vitales durante más tiempo. El investigador Che-Kun James Shen de la UMT expresó su asombro por los resultados y afirmó: “Fue una gran sorpresa. Hasta ahora, no hemos hallado ningún efecto secundario negativo”. Este es un aspecto crucial del descubrimiento, ya que sugiere que la alteración genética es segura y podría utilizarse en humanos sin consecuencias adversas.

Para explorar más profundamente las implicaciones de los hallazgos, investigadores de la Academia China de Ciencias (“Academia Sínica”) inyectaron sangre de ratones genéticamente modificados en ratones no modificados. Los ratones que recibieron la proteína modificada vivieron, en promedio, 5 meses más (equivalente a un 20% adicional), en comparación con los que no la recibieron. Exhibieron, además, una mejor salud general, y un mejor desempeño físico y mental durante más tiempo. Además, los ratones que recibieron el gen KLF1 mutado a través de un trasplante de células de médula ósea mostraron capacidades anticancerígenas significativamente más altas que los no lo recibieron: exhibieron un crecimiento tumoral reducido y una menor incidencia de cáncer espontáneo, con independencia de la edad, el sexo y los antecedentes genéticos.

Cabe señalar que todos los humanos portamos el gen KLF1, que regula la producción de glóbulos rojos. Ello agrega claros incentivos a la investigación, ya que –en principio- la alteración genética podría aplicarse, con relativa facilidad, a seres humanos. Si bien los referidos hallazgos aún se hallan en proceso de revisión por pares, ofrecen favorables expectativas para futuros avances médicos, tanto para extender la vida humana como para mejorar los resultados del tratamiento del cáncer.

2.- Segundo artículo: Extender la longitud de los telómeros en los cromosomas del intestino del pez cebra lo mantiene saludable hasta la vejez (2.1.) (2.2.)

Los telómeros han sido, durante mucho tiempo un objetivo tentador para retrasar el envejecimiento en humanos. Estas secuencias complejas y repetitivas de ADN que rematan los extremos de los cromosomas marcan el paso del tiempo, acortándose cada vez que una célula se divide, lo que finalmente provoca la muerte de la célula. Aún se desconoce si revertir este acortamiento podría ser una fuente molecular de juventud, pero un nuevo estudio en el pez cebra resulta alentador. Cuando los investigadores alargaron los telómeros en las células intestinales de estos diminutos peces traslúcidos, revirtieron los signos del envejecimiento en todo el organismo.

Los autores del estudio sugieren que sus datos podrían respaldar una vieja teoría de que el intestino controla -de alguna manera- el envejecimiento en todos los tejidos. Pero, aun cuando no fuera así, está claro que juega un relevante papel en el envejecimiento saludable.

Durante el desarrollo embrionario, una enzima llamada telomerasa alarga los telómeros para permitir que las células se dividan con mayor frecuencia. Pero posteriormente el gen de la telomerasa se desactiva en la mayoría de las células de los humanos adultos. Solo vuelve a encenderse en las células cancerosas para acelerar su división.

Durante mucho tiempo los investigadores estuvieron interesados en la telomerasa como tratamiento antienvejecimiento. Cierta evidencia sugiere que administrar telomerasa a los ratones puede revertir los síntomas del envejecimiento, frenando desde la aparición de canas hasta el deterioro cognitivo. Pero sería arriesgado tratar a las personas con telomerasa debido a la posibilidad de causar cáncer, así como a la dificultad de llevar la enzima a todas las células del cuerpo. Estudios recientes en humanos también sugieren que, aunque los telómeros cortos causan inflamación, los telómeros largos conllevan un mayor riesgo de cáncer.

En el estudio aquí reseñado se procuró averiguar si un tratamiento específico de telomerasa podría resultar efectivo. Miguel Godinho Ferreira, investigador del envejecimiento en la Universidad de Côte d’Azur y sus colegas recurrieron al pez cebra, diminuto nadador que representa un buen modelo para el envejecimiento porque sus telómeros tienen, naturalmente, la misma longitud que los de los humanos (los telómeros de los ratones son mucho más largos).

Los investigadores desactivaron en los peces el gen de la telomerasa, lo que provocó que desarrollaran prematuramente daño en el ADN y los problemas metabólicos asociados al envejecimiento, reduciéndose también su esperanza de vida hasta en un 70%. El equipo verificó que estos efectos fueron particularmente evidentes en el tracto gastrointestinal de los peces. Ello resulta lógico, ya que las células en el intestino se dividen con mayor frecuencia para regenerar el revestimiento del órgano y, por lo tanto, tienden a tener telómeros más cortos que la mayoría de los otros tipos de células.

A continuación, los investigadores compararon los tractos gastrointestinales de estos peces con los de otros a los que les habían inyectado fragmentos de ARN mensajero que codifican una enzima que reactiva el gen de la telomerasa desactivado en el intestino. Estos peces también habían recibido un fragmento de ADN que codificaba un gen adicional de telomerasa en el mismo órgano. Esto alargó los telómeros en el intestino y restauró la capacidad de las células para proliferar y reemplazar el tejido dañado. Los genes asociados con el envejecimiento se apagaron y hubo menos fugas en la pared intestinal.

El tratamiento con telomerasa también mejoró el metabolismo que se había ralentizado debido al envejecimiento de los peces sin telomerasa. También cambió la colección de bacterias que viven en las entrañas del pez (microbioma), la cual se vincula con la inflamación y los problemas metabólicos en los humanos que envejecen, para parecerse más a las que se encuentran en los peces más jóvenes. Pero los efectos antienvejecimiento no se limitaron al intestino. Los peces que producían telomerasa solo en el intestino tenían menos daño en el ADN de la médula renal, que produce sangre y células inmunitarias; incluso las células en los testículos de los machos conservaron la capacidad de proliferar. En promedio, los peces tratados vivieron un 40% más que los que carecían por completo de telomerasa y se mantuvieron más saludables durante su vejez con una mayor proliferación celular en los riñones y los testículos. Cuando los investigadores observaron los intestinos de peces ancianos normales que habían sido modificados con un gen adicional para la telomerasa en el intestino, la cantidad adicional de la enzima también mejoró en gran medida su salud general y eliminó los signos de envejecimiento en sus intestinos.

Ferreira agrega que los humanos con mutaciones en el gen de la telomerasa también son propensos a problemas intestinales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Pero no está claro por qué la activación de la telomerasa en el intestino también mejora los otros órganos del pez. Él sospecha que cuando el envejecimiento se revierte en el intestino, el órgano puede liberar moléculas de señalización que afectan a todo el cuerpo al detener la inflamación que daña el ADN en otros órganos.

Según Ferreira, los resultados indican que la falla en un órgano específico provoca problemas en otros órganos distantes, como una inflamación generalizada o una combinación incorrecta de bacterias intestinales. Sin embargo, no está claro si el intestino es el único órgano cuya falla o mejora. a través del tratamiento con telomerasa, puede tener efectos a largo plazo sobre el envejecimiento y la salud en general. Concluye señalando que el siguiente paso sería averiguar cómo afecta exactamente el intestino al resto del cuerpo, lo que podría permitir -en el futuro- desarrollar un tratamiento humano específico.

3.- Tercer artículo: Letargo inducido por ultrasonido trascraneal en roedores (3.1.) (3.2.) (3.3.) (3.4.) (3.5.)

El letargo es un estado de conservación de energía a través del cual algunos animales disminuyen drásticamente su tasa metabólica y su temperatura corporal para sobrevivir a duras condiciones ambientales. En el estudio aquí reseñado un equipo de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.) describe cómo ratones y ratas, que no hibernan naturalmente, podrían alcanzar un estado análogo al letargo para conservar energía y soportar condiciones ambientales potencialmente fatales, como el frío extremo o incluso la escasez de comida. El procedimiento consiste en la inducción -no invasiva, precisa y segura- de un estado hipotérmico e hipometabólico similar al letargo, mediante estimulación por ultrasonido transcraneal remoto en el área preóptica del hipotálamo (POA), que regula la temperatura corporal y el metabolismo.

Cuando se estimuló el área POA en ratones, éstos mostraron una caída de casi 3°C en la temperatura corporal durante una hora. Además, su metabolismo para el consumo de energía pasó de usar carbohidratos y grasas a depender únicamente de las grasas, una de las características críticas para lograr el letargo. Durante este estado, conocido como hipotermia e hipometabolismo inducidos por ultrasonido (UIH) sus frecuencias cardíacas también disminuyeron en un 47%.

Según expresó Hong Chen, profesor asociado de la universidad, en un comunicado oficial: “Desarrollamos un controlador automático de retroalimentación de circuito cerrado para inducir hipotermia e hipometabolismo estables y de larga duración mediante el control de la salida de ultrasonido”. “El controlador estableció la temperatura corporal deseada, informada como crítica para el letargo natural en ratones (32,95°C) y la mantuvo durante aproximadamente 24 horas. Posteriormente, tras apagarse el ultrasonido, se recuperó la temperatura normal”.

Para clarificar cómo se provocan la hipotermia y el hipometabolismo inducidos por ultrasonido, el equipo monitoreó la actividad neuronal en el área POA, verificando que la misma aumentó en respuesta a cada pulso de ultrasonido, que se alineó con la caída de la temperatura corporal de los ratones. A través de la secuenciación genética, el equipo encontró que el ultrasonido activaba el “canal iónico TRPM2” en las neuronas del área POA. Los investigadores repitieron los experimentos con ratas y observaron resultados similares.

Los hallazgos confirman que la UIH es una tecnología prometedora para la inducción no invasiva y segura de un estado similar al letargo. Algunos expertos creen que se trata de un hito importante para lograr finalmente ese estado en humanos, a los fines de futuras aplicaciones médicas y de misiones espaciales de muy larga duración.