Revierten deterioros intelectuales asociados al sindrome de Down

El síndrome de Down (SD) es un trastorno cromosómico que ocurre cuando una persona tiene una copia extra del cromosoma 21. Se sabe que el SD es la causa genética más común de deterioro intelectual (en aprendizaje y memoria de largo plazo), pero poco se ha indagado acerca de los mecanismos subyacentes a dicho déficit en el SD. La enfermedad fue estudiada primordialmente con un enfoque genético, centrado en cómo el cromosoma superfluo interfiere en la actividad genética para provocar el SD y sus manifestaciones patológicas.

En el estudio reseñado, un equipo dirigido por investigadores de la University of California – San Francisco y el Baylor College of Medicine muestra que algunos de los deterioros intelectuales asociados con el SD pueden atribuirse a la producción alterada de proteínas en el hipocampo. El equipo ensayó una visión sobre la función de la “proteostasis” (proceso de fabricación de proteínas y control de calidad de la célula) en el SD. Ello lo condujo a indagar acerca de los vínculos entre los defectos de proteostasis y el SD.

Los investigadores descubrieron que las células del hipocampo en ratones con SD habían activado lo que se conoce como “respuesta integrada al estrés” (RIE), un circuito biológico que controla la homeostasis de las proteínas, detecta cuando algo anda mal (por ejemplo: la presencia de un cromosoma adicional en el caso de SD) y activa un respuesta protectora para reducir la producción de proteínas. La célula monitorea constantemente su propia salud y cuando detecta anomalías responde produciendo menos proteína. Pero como las funciones cognitivas superiores necesitan la síntesis de proteínas, cuando ésta se reduce se produce una patología en la formación de la memoria. Asimismo se descubrió que el RIE estaba activo también en muestras postmortem de tejido cerebral de personas con SD.

Para identificar problemas de proteostasis que podrían contribuir al SD, se recurrió a un modelo de ratón común que captura la mayoría de las anomalías cromosómicas (del desarrollo y cognitivas) que definen la versión humana del síndrome. Utilizando el perfil de polisoma (una técnica que permite tomar una instantánea detallada de las fábricas de proteínas de la célula en acción), el equipo determinó que se estaba produciendo hasta un 39% menos de proteína en el hipocampo de los ratones con SD, lo que los llevó a preguntar por qué copias adicionales de los genes podrían conducir a una disminución en la producción de proteínas.

Tomados en conjunto, los referidos hallazgos sugieren que el RIE está involucrado e incluso puede ser causante de ciertos síntomas de SD. Aunque el RIE puede ser activado por cuatro enzimas diferentes, se descubrió que sólo una de ellas, llamada PKR, está involucrada en la activación del RIE en las células del hipocampo en el SD. Al bloquear la actividad de PKR pudo prevenirse la activación de RIE y revertir los déficit en la producción de proteínas observados en los cerebros de los ratones con SD.

Para reducir la actividad de RIE se utilizaron tres enfoques diferentes: (a) eliminar el gen PKR, (b) usar un medicamento que suprime la actividad de PKR, y (c) usar un medicamento llamado ISRIB que activa la maquinaria de fabricación de proteínas que compite directamente con los esfuerzos de RIE para detener la producción de proteínas. Los tres enfoques produjeron una mejora notable en la cognición (memoria y aprendizaje).

Los cambios fueron tanto fisiológicos como conductuales. Los ratones SD que recibieron inhibidores de RIE mostraron una función mejorada en las sinapsis (donde tienen lugar los cambios asociados con el aprendizaje). Después de bloquearse la actividad del RIE, los cerebros de los ratones con SD transmitían menos señales inhibidoras que pueden dificultar que el cerebro aprenda y forme nuevos recuerdos a largo plazo. Si bien queda aún mucho por estudiar, los hallazgos resultantes del estudio son un primer paso importante para encontrar terapias que puedan mejorar la vida y la salud de las personas afectadas por SD.