N.70 – Marco de referencia conceptual de los cursos

La neuroinmunología es un área de la medicina en constante expansión. Comprende el estudio de la interacción entre el sistema inmune y el nervioso, tanto en la salud (fisiológico) como en la enfermedad. Durante los últimos años tuvo un relevante desarrollo debido al despliegue de nuevos métodos de diagnóstico y recursos terapéuticos, así como de una constante actualización multidisciplinaria, con importantes beneficios para los pacientes.

Un ejemplo de lo mencionado, son los avances en materia de diagnóstico y tratamiento de la Esclerosis Múltiple (EM), una de las patologías más frecuentes en el área. La EM es una enfermedad crónica desmielinizante que suele presentarse con episodios de compromiso neurológico con correlato imagenológico (lesiones o placas desmielinizantes) seguido de diversos grados de recuperación (EM recurrente-remitente o en brotes y remisiones: EMRR). Un 10-15% de los pacientes comienzan con un curso progresivo desde el inicio (EM Progresiva primaria: EMPP) y un porcentaje importante de los pacientes de inicio recurrente a los 10 a 15 años pasan a una forma secundaria progresiva. Si bien se la caracteriza como una patología de base “neuroinmunológica”, su fisiopatología no es conocida con precisión.

Con perspectiva histórica, la hipótesis sobre la fisiopatología de la EMRR era de una patología autoinmune/inflamatoria desmielinizante con posterior neurodegeneración. Sin embargo, con los avances de las técnicas de imágenes -en particular la resonancia magnética- dentro de estudios clínicos controlados, se confirmó que la progresión reflejada en la atrofia cerebral y en el aumento de la discapacidad está presente en un porcentaje importante de los pacientes con formas recurrentes desde el inicio de la enfermedad. La relación de este proceso degenerativo con la actividad autoinmune/inflamatoria no es lineal y algunos autores han postulado que el primero podría ser la causa y no la consecuencia del segundo (hipótesis “de adentro hacia afuera”: la enfermedad sería degenerativa y secundariamente inflamatoria/desmielinizante). Asimismo, el avance de las neuroimágenes posibilitó la evaluación in vivo de otros hallazgos anatomopatológicos y correlacionarlos con el cuadro clínico y la progresión de la enfermedad. Se pudo demostrar que la mayoría de la lesiones son perivenulares (“signo de la vena central” con valor para el diagnóstico diferencial”), compromiso meníngeo inflamatorio que en la anatomía patológica se observa cómo nódulos linfáticos, y evidencia de lesiones crónicas activas de lenta expansión caracterizadas por un halo periférico hipointenso en secuencias de susceptibilidad magnética, asociadas a pacientes con formas secundarias progresivas, las cuales se identificaron como depósito de hierro constituido por macrófagos y microglía. Otro método de imágenes como la tomografía óptica de coherencia (OCT su sigla en inglés), otrora utilizado para evaluar neuritis óptica en EM, permite evaluar progresión de enfermedad a través de la medición del grosor de la capa de células ganglionares de la capa plexiforme interna de la retina, constituyendo así un excelente biomarcador en términos de sencillez, reproducibilidad y costos de realización.

Mediante el estudio de biomarcadores en suero de pacientes, se puede establecer (con técnicas de diagnóstico de última generación) al dosaje de neurofilamentos en sangre como relevante para el pronóstico y seguimiento de los pacientes con EM. Dicha tecnología aún no se encuentra disponible en nuestro país. Otro aspecto que ha tomado relevancia para el abordaje de la EM, son los estudios de HLA y de factores ambientales y biológicos como el tabaquismo, la obesidad en la adolescencia y la infección por el virus de Epstein Barr (EB). Una publicación reciente confirma a la infección por EB como el principal factor de riesgo para el desarrollo de EM, abriendo un abanico de hipótesis con probables implicancias terapéuticas y de prevención a futuro como vacunas dirigidas a este agente.

Respecto del tratamiento de la EM, se verifican importantes avances. Ya han trascurrido 29 años desde la aprobación del primer tratamiento (interferón) a lo cual siguieron las distintas variantes del mismo y el acetato de glatiramer, de aplicación subcutánea o intramuscular y de moderada eficacia. Recién en el año 2004 se aprobó el uso del primer anticuerpo monoclonal de alta eficacia incorporando el concepto de NEDA (“no evidencia de actividad de la enfermedad”) al lograrse que un porcentaje significativo de pacientes quedaran libres de actividad y progresión de la enfermedad. En 2010 aparece el primer tratamiento oral y en los últimos 10 años se han incorporado 9 fármacos con distintos mecanismos de acción, formas de administración, efectos colaterales y eficacia. Entre estos 9 fármacos, 2 actúan bajo el novedoso concepto de “reconstitución inmune”: no producen una inmunosupresión continua sino una disminución marcada de las distintas poblaciones de linfocitos durante un tiempo acotado, lográndose así un “reseteo” que, en un porcentaje significativo, elimina o inhibe los clones autorreactivos. Todos estos avances permitieron la personalización del tratamiento logrando mejores resultados, pero también complejiza la atención médica y el seguimiento, por lo que resulta imprescindible la educación médica continua que incluya conceptos básicos de inmunología para su comprensión.

Durante los últimos años se avanzó también en el estudio de otra patología neuroinmunológica: el espectro de la Neuromielitis Óptica (NMOSD en sus siglas en inglés). Fué descrita en 1894, por Eugene Devic, como un cuadro agudo y monofásico de neuritis óptica y mielitis, distinto de la EM. Luego se publicaron cuadros recurrentes y se discutió por décadas si era una variante de la EM (variante óptico espinal) o una entidad distinta, hasta que en 2004 Lennon y Wingerchuk en la Clínica Mayo detectaron un anticuerpo específico que denominaron NMO-IgG. Un año más tarde descubrieron que dichos anticuerpos se unen selectivamente a la acuaporina-4 (AQP4) produciendo daño al unirse a esta molécula ubicada en los pies de los astrocitos vía activación del complemento y posterior cascada inflamatoria. Los métodos fueron cada vez más sensibles y específicos (actualmente los basados en células transfectadas son los recomendados) y, con la acumulación de evidencia, se logró determinar un espectro de manifestaciones clínicas y radiológicas asociadas a la presencia de dicho anticuerpo más allá de la neuritis óptica y la mielitis, constituyendo lo que hoy se conoce como NMOSD. Como producto de esto, se establecieron algoritmos diagnósticos y terapéuticos y tratamientos específicos que implican una mejora en el pronóstico de los pacientes. Un camino similar ocurrió recientemente con las patologías asociadas a los anticuerpos anti MOG (“MOGAD”): muchos de esos pacientes eran parte de los NMOSD “seronegativos” o de pacientes con eventos desmielinizantes idiopáticos. Con el desarrollo de mejores técnicas de detección de anticuerpos se pudo describir y caracterizar a esta entidad.

Existen otras patologías en esta área donde los avances son significativos: en las denominadas encefalitis autoinmunes con descripción de distintos targets (epítopes) inmunogénicos y en las patologías inmunomediadas del sistema nervioso periférico (neuropatías, miastenia gravis, miopatías). Así también, se ha podido comprender mejor la participación del sistema inmune en las patologías degenerativas del sistema nervioso y posibles blancos terapéuticos, sin olvidar a la microbiota y su interacción en el eje intestino – cerebro con importante rol del sistema inmune.

Habida cuenta de lo complejo y apasionante de esta área de la medicina, hemos constituido un grupo de trabajo junto con colegas en el Consultorio de Neuroinmunología Clinica y Enfermedades Desmielinizantes del Hospital Durand donde realizamos actividad asistencial, de investigación y académica desde hace varios años. Expandiendo nuestros horizontes y convocando a especialistas de otras instituciones, muchos de ellos investigadores del CONICET y/o destacados profesionales del área, organizamos -desde el IUDPT- cursos de formación y actualización en Neuroinmunología orientados a profesionales interesados de la medicina y de carreras afines. Dichos cursos comprenden desde los conceptos iniciales de la inmunología, a la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes, el mecanismo de acción de los fármacos, hasta los nuevos avances y perspectivas futuras.

Los invitamos a participar en los cursos “Bases de Inmunología y de la Interacción Neuroinmune I” y “Bases de Inmunología y de la Interacción Neuroinmune II” los cuales se impartirán de manera totalmente online. La información del curso está disponible en https://iudpt.edu.ar/

Dr. Edson Chiganer y Dr. Javier Hryb