N.75 – Modelos predictivos de deterioro cognitivo

La presente reseña comprende cuatro (4) artículos. En el primero (1) se enfatiza en las relaciones entre edad epigenética, edad cerebral y función cognitiva. En el segundo (2) se describe un modelo predictivo que detecta la Enfermedad de Alzheimer usando la arquitectura del cerebro vivo. El tercero (3) aporta elementos de juicio provenientes de un estudio sobre el desarrollo y maduración del cerebro humano desde la concepción hasta la muerte. En el cuarto (4) se muestra que los descendientes de personas centenarias comparten una huella genética peculiar que los diferencia de otras personas.

1.- Primer artículo: Relaciones entre edad epigenética, edad cerebral y función cognitiva (1.1.) (1.2.)

En el artículo aquí reseñado se propone el uso de marcadores de envejecimiento molecular en la sangre, junto con deterioro del cerebro capturado por imágenes. Dado que estos dos marcadores tienen un alto potencial para informar y predecir el estado cognitivo futuro de un individuo de mediana edad, pueden ayudar en: (a) la detección temprana de posibles enfermedades en personas con síntomas leves, (b) la identificación de individuos vulnerables antes de la aparición de daños neuronales irreversibles, y (c) la ampliación de oportunidades de intervención temprana para retrasar el deterioro cognitivo y la aparición de la demencia.

La investigación biomédica y epidemiológica muestra que el deterioro cognitivo relacionado con la edad se rige por interacciones entre factores genéticos y ambientales. La edad epigenética es un sistema de marcado molecular que refleja factores ambientales y de estilo de vida. La metilación del ADN (DNAm) es uno de los mecanismos epigenéticos mejor establecidos relacionados con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el mismo, y se puede utilizar para evaluar el envejecimiento biológico.

El objetivo del estudio aquí reseñado –de un equipo coordinado por el Department of Preventive Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago,USA- fue cuantificar las asociaciones entre la aceleración epigenética de la edad y la aceleración de SPARE-BA (Spatial Pattern of Atrophy for Recognition of Brain Age (SPARE-BA) con el desempeño cognitivo posterior en una cohorte integrada por 1.676 adultos sanos de mediana edad (edad media: 40 años), birracial (~40 % negros y ~60 % blancos), con similares proporciones por sexo y con 5 a 15 años de seguimiento. La cohorte analizada provino del estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), un estudio de largo plazo de factores de riesgo cardiovascular que comenzó en 1983 con participantes en la edad adulta joven.

La edad epigenética, la edad cerebral y la función cognitiva se midieron dos veces en dos visitas consecutivas. Se evaluaron las asociaciones entre la función cognitiva y dos clases de marcadores biológicos del envejecimiento: (a) el envejecimiento epigenético basado en la sangre, y (b) el envejecimiento cerebral basado en neuroimágenes.

Dado que la “edad epigenética” y la “edad cerebral” están débilmente correlacionadas, su información complementaria es relevante para detectar el envejecimiento cognitivo acelerado. La “edad epigenética” es un biomarcador relativamente estable con alto rendimiento predictivo a largo plazo para la función cognitiva, mientras que un biomarcador de la “edad cerebral” puede cambiar de forma más dinámica en asociación temporal con el deterioro cognitivo. La conjunción de ambas podría ser una herramienta de detección temprana útil para identificar a los pacientes con riesgo de demencia o enfermedad de Alzheimer, pero los autores advierten que estos marcadores de envejecimiento deben calibrarse y validarse aún más en una cohorte de mayor edad con eventos clínicos de demencia.

Segundo artٳculo: Un modelo predictivo detecta la Enfermedad de Alzheimer usando la arquitectura del cerebro vivo (2.1.) (2.2.) (2.3.)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en todo el mundo y se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo y atrofia cerebral que afectan la memoria, el pensamiento y el comportamiento.

Un equipo de investigadores del Imperial College de Londres desarrolló un algoritmo para desentrañar –con base en resonancias magnéticas cerebrales- los cambios estructurales en el cerebro que pueden conducir a la EA. En el estudio aquí reseñado, el referido equipo desarrolla un método que utiliza datos de imágenes de resonancia magnética para identificar diferencias en el cerebro entre personas con y sin enfermedad de Alzheimer, incluso antes de que ocurra una contracción evidente del cerebro.

Dicha herramienta se desarrolla en dos pasos: (a) se discrimina entre personas con y sin patologías que puedan estar relacionadas con la EA, y (b) se diferencia entre aquellos pacientes con EA y las personas con un deterioro cognitivo leve. Se evaluaron las imágenes de resonancia magnética de 783 personas. De ellas, 216 estaban sanas; 208 tenían deterioro cognitivo leve; 181 estaban diagnosticadas con EA; 94 tenían demencia frontotemporal y 84 sufrían de Párkinson. La inclusión de estas últimas permitía evaluar la capacidad del método para detectar el deterioro cerebral asociado únicamente a EA.

La precisión alcanzada en el primer paso fue del 98%. En el segundo, la herramienta detectaba correctamente el deterioro leve en el 76% de los casos y la EA en el 92%. El método, según los autores, “es reproducible y robusto”, lo que permitiría “integrarse en el sistema de apoyo a las decisiones sin requerir muestras adicionales”.

Al verificar la herramienta en un grupo de personas externo al ensayo, su precisión se redujo del 98% al 81%, si bien los investigadores afirman que sigue siendo superior a métodos estandarizados como la medición de la atrofia del hipocampo –un área del cerebro relacionada con la aparición del Alzhéimer– y de la acumulación de beta amiloide (la principal característica de EA) en el líquido cefalorraquídeo. El nuevo sistema también detectó cambios en áreas del cerebro que no estaban previamente asociadas con la EA, tales como el cerebelo (que coordina la actividad física) y el diencéfalo ventral (vista y oído).Por tanto, el método podría usarse para ayudar a diagnosticar con mayor precisión pacientes con EA.

3.- Tercer artículo: Cómo se desarrolla y madura el cerebro humano desde la concepción hasta la muerte (3.1.) (3.2.) (3.3.)

Aun cuando se dispone de crecientes datos sobre la morfología del cerebro, hasta ahora no se disponía de estándares para cuantificar su maduración y envejecimiento saludable. El estudio aquí reseñado, liderado por Richard Bethlehem, de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), y Jakob Seidlitz, de la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), coteja los datos de 123.984 resonancias magnéticas de 101.457 individuos entre los 115 días después de la concepción y los 100 años de vida.

Las resonancias incluyeron cerebros de personas neurotípicas, así como de personas con una variedad de condiciones médicas, como la EA y diversas diferencias neurocognitivas, incluido el trastorno del espectro autista. Los investigadores utilizaron modelos estadísticos para extraer información de las imágenes y garantizar que los escaneos fueran directamente comparables, con prescindencia del tipo de equipo de resonancia utilizado.

Crecimiento y contracción del cerebro

Los datos permitieron a los investigadores confirmar –y en algunos casos, mostrar por primera vez– hitos del desarrollo cerebral, como a qué edad alcanzan su máximo volumen los principales tipos de tejidos y cuándo llegan a la madurez determinadas regiones del órgano. Por ejemplo: (a) El volumen de materia gris aumenta rápidamente a partir de la mitad de la gestación, alcanza su punto máximo justo antes de los 6 años, y comienza a disminuir lentamente; (b) El volumen de materia gris en el subcórtex (que controla las funciones corporales y el comportamiento básico) alcanza su máximo en la adolescencia, a los 14,5 años; (c) el volumen de la materia blanca también se incrementa rápidamente desde la mitad de la gestación hasta la primera infancia, alcanza su punto máximo justo antes de los 29 años, y su disminución comienza a acelerarse a partir de los 50 años.

Aportes, limitaciones y perspectivas del estudio

A través del estudio se pusieron de manifiesto los periodos críticos del desarrollo, como el aumento del tamaño del cerebro entre las 17 semanas después de la concepción y los 3 años. El modelo, llamado BrainChart, también permitió detectar patrones de cambios en la anatomía cerebral asociados a una patología; como la transición de un diagnóstico de deterioro cognitivo leve al de Alzhéimer.

Si bien muchos de los resultados se habían planteado anteriormente como hipótesis y, en cierta medida, ya se conocían, el estudio aportó mayor precisión y la evaluación de variaciones individuales. Además, matizar la velocidad de desarrollo de propiedades específicas como el grosor cortical o el periodo de diferenciación entre la materia gris y la blanca (los tipos de tejido más abundantes en el cerebro) no se había hecho antes de forma exhaustiva.

Además, al ofrecer estos gráficos en un formato interactivo y de libre acceso, se prevé que la base de datos continuará evolucionando con la colaboración de otros grupos de especialistas, y que a medida que se reduca el costo del escaneo cerebral y sea más accesible, las tablas permitirán más estándares cuantitativos y facilitarán nuevos descubrimientos neurocientíficos.

La principal limitación para la generalización de los hallazgos es que, por el momento, solo se cuenta con los datos de estudios sesgados hacia América del Norte y Europa, los cuales se refieren, en gran medida, a individuos de clase media o alta, blancos, universitarios, urbanos y acomodados, que viven en ciudades con alto nivel de desarrollo. El estudio sólo incluye tres conjuntos de datos de América del Sur y uno de África, lo que representa alrededor del 1% de todos los escáneres cerebrales utilizados.

Aunque por el momento los gráficos no están destinados a uso clínico, el equipo prevé que –con el tiempo- se constituirán en una herramienta de rutina en la consulta. Se señala la necesidad de obtener más datos de resonancia magnética sobre grupos socioeconómicos y étnicos hasta ahora poco representados.

Concluye señalando que, si algún día el escaneo cerebral se convierte en un componente normal de la práctica clínica rutinaria, se contará con mayores elementos de juicio para proporcionar información significativa a los pacientes y sus familias.

4.- Cuarto artículo: Los descendientes de personas centenarias comparten una huella genética peculiar (4.1) (4.2.)

Como resultado de una mayor esperanza de vida y de la disminución de las tasas de fecundidad, la proporción de personas mayores de 60 años está creciendo más rápido que cualquier otro grupo de edad. Hasta hoy, gran parte de la investigación sobre personas mayores se centró en cómo aumentar la cantidad de años que esas personas pasan sin discapacidades (vida útil), lo que a menudo se denomina «envejecimiento exitoso».

Los personas centenarias se consideran casos modelo de este ‘”envejecimiento exitoso”, ya que parecen evitar o retrasar en gran medida la aparición de enfermedades relacionadas con la edad o síndromes geriátricos, mostrando así una trayectoria de envejecimiento desacelerada.

Con relación a la descendencia, un estudio liderado por un equipo del área de Fragilidad y Envejecimiento Saludable del CIBER (CIBERFES), el Instituto de Investigación Sanitaria (INCLIVA) y la Universidad de Valencia (UV) revela una huella genética específica que podría explicar que –a una misma edad- los descendientes de centenarios sean menos frágiles que los descendientes de no centenarios.

El objetivo de dicho estudio fue determinar si existe, en la descendencia de los centenarios una “huella genética centenaria” que determine la menor fragilidad. Para ello se utilizó una muestra, tomada en un área sanitaria cercana a Valencia, compuesta por 63 centenarios, 88 descendientes de centenarios y 88 descendientes de no centenarios. Las condiciones para entrar en el estudio eran; (a) contar con 65 a 80 años, (b) tener un progenitor vivo de más de 97 años, y (c) no padecer ninguna enfermedad terminal. El estado de la fragilidad se definió según los criterios de Fried, considerándose “frágil” a una persona con pérdida de peso, agotamiento, fuerza de agarre débil, velocidad de marcha lenta y baja actividad física.

Se recolectó plasma y células mononucleares de sangre periférica de los individuos de la muestra y se halló que -a pesar de pertenecer al mismo rango de edad- los patrones de expresión génica (miARN y ARNm) de los descendientes de centenarios se parecían más a los de los centenarios que a los de los descendientes de los no centenarios. Los resultados muestran que los descendientes de centenarios son menos frágiles que sus contemporáneos descendientes de no centenarios, y esto puede explicarse por su dotación genética única.

Este estudio, pionero al comparar perfiles funcionales (estado de fragilidad) y genéticos (patrones de expresión de miARN y ARNm) de descendientes de centenarios y no centenarios, refuerza la idea de que los primeros son genéticamente distintos de sus contemporáneos y se asemejan a las características genéticas únicas de los centenarios. Estos resultados pueden contribuir a avanzar en la identificación de las características genéticas y funcionales clave que pueden considerarse biomarcadores del “envejecimiento exitoso”.