N.64 – Novedades en detección, diagnóstico

La presente reseña comprende nueve (9) artículos referidos a aportes de bioingeniería, biotecnología y bioinformática en la detección, diagnóstico y tratamiento del cáncer. El primero (1), que trata sobre genética en cáncer, aporta además una clara sinopsis introductoria en la materia, En el segundo (2) se explora cómo potenciar las capacidades del sistema inmunológico humano para combatir al cáncer. En el tercero (3) se describen las características de un test que detecta células cancerosas y exhibe su localización. En el cuarto (4) se aborda el diseño de células para destruir tumores malignos sin atacar a las células sanas. El quinto (5) trata sobre el uso de un collarín robótico para analizar el impacto, en términos de movilidad, del tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. El sexto (6) se refiere a una prueba en orina para la detección precoz del cáncer de cerebro. El séptimo (7) trata acerca de prevenciones a tener en cuenta con los modelos de cáncer basados en inteligencia artificial. El octavo (8) se refiere a avances hacia la farmacologٳa nuclear. El noveno (9) es un video sobre “canSAR”: el recurso público más grande del mundo para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer.

1.- Primer artículo: Genética en cáncer: Un valioso material introductorio (1)

El concepto de “cáncer” incluye a múltiples enfermedades que pueden ser diferentes en su comportamiento y progresión. Pero todas ellas comparten ciertas características básicas que permiten utilizar ese único concepto para englobarlas: (a) enfermedad genética, causada por alteraciones en el ADN, (b) crecimiento y división celular descontrolados, y (c) capacidad de propagación a otros tejidos u órganos (metástasis).

El artículo aquí reseñado es una introducción a la temática del cáncer, su origen genético y las contribuciones de la genética y la genómica en su prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento.

El cáncer se produce -en la mayoría de los casos- por la aparición de mutaciones genéticas o epigenéticas en genes susceptibles al cáncer. Se trata de mutaciones específicas que llevan a que las células pierdan el control del ciclo celular y puedan ganar “poderes” o características biológicas que favorezcan su supervivencia. En el artículo fuente se desarrollan ampliamente esas características o superpoderes, así como los factores que aumentan el riesgo del cáncer:

Posteriormente aborda la temática central de las mutaciones genéticas (que afectan a la secuencia del ADN) causantes o inductoras del cáncer, así como las alteraciones epigenéticas que que influyen en la expresión de los genes (y en el desarrollo o avance del tumor) pero no influyen en la secuencia del ADN.

El desarrollo de la genética y la genómica, durante los últimos años, ha sido un factor clave para impulsar la investigación y lograr aplicaciones directas en su diagnóstico y manejo. En el artículo fuente se sintetiza un conjunto de proposiciones, sustentadas en una amplia experiencia, asociadas a aplicaciones de la genética en la práctica de la oncología.

Concluye resaltando el papel esencial de la genética en la aparición del cáncer y la relevante contribución de las técnicas de análisis de ADN en la identificación do mutaciones y genes implicados en el cáncer, lo que ha hecho posible su abordaje (para diagnóstico, asesoramiento genético, diseño de terapias específicas, desarrollo de biomarcadores) desde una perspectiva más cercana a sus causas. La genética y la genómica tienen múltiples y crecientes aplicaciones en oncología para una mejor atención de los pacientes.

2.- Segundo artículo: Estudio explora las capacidades del sistema inmunológico humano para combatir al cáncer (2.1.) (2.2.) (2.3.)

Según el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., la inmunoterapia ayuda al sistema inmunológico a combatir el cáncer. Como no requiere productos químicos ni radiación, resulta fácilmente asimilable para el cuerpo y la salud del paciente.

La lucha contra un tumor es como una carrera de obstáculos. Las células T ingresan en los tumores, pero suelen agotar su energía antes de llegar a su destino. Los investigadores procuran optimizar mecánicamente las células o hacerlas más hábiles para llegar a las células cancerosas de manera más efectiva y destruir al tumor en el proceso.

La investigación aquí reseñada, dirigida por investigadores médicos y de ingeniería de la Universidad de Minnesota Twin Cities, muestra cómo las células inmunitarias modificadas, que se utilizan en nuevas terapias contra el cáncer, pueden superar las barreras físicas para permitir que las células T y células T citotóxicas, actúen como soldados para que el propio sistema inmunológico del paciente luche contra los tumores sin necesidad de usar productos químicos o radiación

La investigación se ha centrado, hasta ahora, en el cáncer de páncreas, pero el enfoque puede aplicarse a varios tipos diferentes de cánceres.

El artículo describe el diseño de plataformas nanotexturizadas para estudiar y mejorar la migración de células T a través de microambientes complejos y definir cómo el equilibrio entre los fenotipos de célulasT influye en la migración en respuesta a señales mecánicas y estructurales miméticas del tumor.

Concluye señalando que diseñar células para navegar mejor a través de microambientes 3D podría ser parte de una estrategia eficaz para mejorar la eficacia de la terapéutica inmunológica.

3.- Tercer artículo: Test detecta células cancerosas y exhibe su localización (3.1.) (3.2.)

Los resultados terapéuticos en oncología pueden beneficiarse con diagnósticos precisos que ofrecen detección temprana, localización y oportunidad de monitorear la respuesta a la terapia.

La mayoría de las pruebas utilizadas para diagnosticar el cáncer se basan en imágenes (por ejemplo: mamografía, colonoscopia, tomografía computada). Más recientemente, se desarrollaron también diagnósticos moleculares que permiten detectar moléculas específicas asociadas al cáncer que circulan en fluidos corporales como sangre u orina.

Ingenieros del Massachusetts Institute of Technology (MIT) desarrollaron una nueva nanopartícula de diagnóstico que permite revelar la presencia de proteínas cancerosas a través de una prueba de orina e identificao la ubicación del tumor. En principio, este diagnóstico podría usarse para detectar cáncer en cualquier parte del cuerpo, incluidos los tumores que han hecho metástasis desde su ubicación original.

En el artículo aquí reseñado se describe un nanosensor multimodal diseñado para detectar tumores a través de la acidosis, responder a las proteasas en el microambiente para liberar informadores urinarios y (opcionalmente) llevar sondas de tomografía por emisión de positrones para permitir la localización de cánceres primarios y metastásicos en modelos de ratón de cáncer colorrectal. Este sensor puede responder tanto a tumores primarios como a sus metástasis.

Los investigadores probaron las partículas de diagnóstico en dos modelos de ratón de cáncer de colon metastásico hacia hígado o pulmones. Después del tratamiento con un medicamento de quimioterapia usado comúnmente para tratar el cáncer de colon, los investigadores pudieron usar tanto la señal de la orina como el agente de imágenes para rastrear cómo respondieron los tumores al tratamiento.

Si se aprueba para su uso en pacientes humanos, este tipo de diagnóstico podría ser útil para evaluar la respuesta de los pacientes al tratamiento y para el seguimiento a largo plazo de la recurrencia del tumor o de las metástasis, especialmente para el cáncer de colon.

A largo plazo, se espera que esta tecnología pueda utilizarse como parte de un flujo de trabajo de diagnóstico que pueda administrarse periódicamente para detectar cualquier tipo de cáncer. Cada año, podría hacerse una prueba de orina como parte de un chequeo general. Solo se haría un estudio de imágenes si la prueba de orina diera positivo, para luego averiguar de dónde proviene la señal.

4.- Células diseñadas para destruir tumores malignos sin atacar a las demás células (4.1.) (4.2.) (4.3.)

Las inmunoterapias consisten en extraer células defensivas del paciente (ya sean linfocitos T, B o Natural Killer) y modificarlas genéticamente para que produzcan receptores específicos que reconozcan y ataquen a un tumor determinado. Exhiben una innegable ventaja frente a la quimioterapia, ya que -al inocularse al paciente sus propias células inmunitarias- son menos agresivas y generan menos rechazo.

Entre las principales inmunoterapias, la denominada CART-T (“chimeric antigen receptor” que utiliza linfocitos T modificados genéticamente en laboratorio) ha exhibido una notable eficacia contra determinados cánceres de origen sanguíneo. Sin embargo no puede distinguir aún entre células cancerosas y no cancerosas (lo que e esencial en este tipo de terapias) y no resulta viable frente a tumores sólidos.

En el artículo aquí reseñado, investigadores de la Universidad McMaster de Canadá presentan una prometedora inmunoterapia que utiliza células NK (Natural Killer) modificadas genéticamente fuera del cuerpo, para detectar y destruir tumores malignos con alto grado de especificidad. Los investigadores buscaban un tratamiento (con un poder análogo al de CART-T) que pudiera utilizarse de manera segura y eficaz contra tumores sólidos. Para ello trabajaron con células NK extraídas de pacientes con cáncer de mama.

Las células NK regulan la defensa inmunitaria y son sumamente hábiles para reconocer y detectar amenazas específicas. Una vez que localizan su diana, se abalanzan hacia su membrana y destruyen rápidamente la célula invasora. Los responsables del desarrollo, al que han denominado células CAR-NK expandidas, aprovechan esta ventaja de las NK para marcar una diana terapéutica más específica.

Estas células CAR-NK son más “inteligentes”, ya que se han modificado genéticamente para reconocer un objetivo y distinguir si es parte de una célula sana o de una célula cancerosa, atacando o no según el caso. Ello responde al gran objetivo de las nuevas inmunoterapias: “distinguir antes de atacar”.

Si bien el artículo reseñado presenta una terapia sumamente prometedora, existe aún un largo y sinuoso camino para trasladar los resultados obtenidos in vitro a terapias eficaces -in vivo- en humanos.

5.- Quinto artículo: Análisis del impacto del tratamiento del cáncer de cabeza y cuello mediante un collarín robótico

En los cánceres de cabeza y cuello, la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos del cuello permite acotar el riesgo de diseminación, pero también puede provocar dolor y rigidez en los hombros y el cuello durante varios años.

Las técnicas para evaluar la pérdida en el rango de movimiento en un paciente puede pueden beneficiarlo con intervenciones de fisioterapia dirigida. Sin embargo, dichas técnicas son hoy bastante precarias, arrojan mediciones poco confiables y no resultan aplicables en visitas clínicas de rutina.

Para desarrollar una herramienta más confiable y portátil para analizar la movilidad, investigadores de Columbia Engineering junto a colegas del Departamento de Otorrinolaringología de la Columbia University in the City of New York se inspiraron en un collarín robótico que habían desarrollado previamente para analizar los movimientos de cabeza y cuello en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

En el artículo aquí reseñado se presenta un collarín robótico portátil para medir el rango completo de movimiento (RoM) de la cabeza y el cuello. Este aparato ortopédico -fácil de usar- se utilizó, junto con la electromiografía de superficie (EMG), para estudiar los cambios en las características del movimiento después de la disección del cuello en un entorno clínico.

El aparato ortopédico se inspiró y diseñó en función del movimiento de la cabeza y el cuello de 10 personas sanas. Se adoptó una estructura de cadena abierta de 6 grados de libertad para permitir un RoM completo de la cabeza y el cuello con respecto a los hombros. El modelo físico se realizó con materiales impresos en 3D y sensores ergonómicos. Cinco sujetos sometidos a disección de cuello selectiva unilateral, fueron evaluados pre y postoperatorio utilizando este prototipo durante los movimientos de cabeza y cuello. Se realizaron mediciones EMG concurrentes de los músculos esternocleidomastoideo, esplenio de la cabeza y trapecio.

Se trata del primer estudio de este tipo en el que se diseñó un collarín robótico portátil para caracterizar el rango de movimiento completo de cabeza y cuello. Los investigadores utilizaron el prototipo de aparato ortopédico, junto con mediciones eléctricas de la actividad muscular, para comparar la movilidad del cuello de cinco pacientes con cáncer antes y un mes después de la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos del cuello. El collarín sensorial permite al cirujano examinar a los pacientes en el posoperatorio para detectar dificultades de movimiento, cuantificar su grado de deterioro y seleccionar pacientes para fisioterapia y rehabilitación.

Los investigadores prevén investigar a grupos más grandes de pacientes y usar el collarín para seguir a los pacientes a través de la fisioterapia para desarrollar protocolos de rehabilitación basados en evidencias. También se prevé desarrollar aparatos ortopédicos similares para otros sitios quirúrgicos, como el antebrazo, el tobillo o la rodilla.

6.- Sexto artículo: Detección precoz del cáncer de cerebro mediante una prueba en orina (6.1.) (6.2.)

El diagnóstico temprano de tumores cerebrales suele ser difícil, en parte porque la mayoría de las personas se someten a una tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral solo después de la aparición de déficits neurológicos, cuando -en muchos casos- los tumores ya han crecido demasiado para extirparlos por completo.

Desde esa perspectiva, se requieren métodos precisos, sencillos y económicos de detección temprana de tumores cerebrales, pero no es fácil encontrar biomarcadores de dichos tumores debido a que la barrera hematoencefálica restringe el intercambio molecular entre el parénquima cerebral y la sangre.

Un reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad de Nagoya reveló que los microARN (pequeñas moléculas de ácido nucleico) en la orina podrían ser un biomarcador prometedor para diagnosticar tumores cerebrales. Sus hallazgos indican que las pruebas de orina regulares podrían ayudar a la detección temprana y tratamiento de tumores cerebrales, lo que posiblemente conduciría a una mejor supervivencia del paciente.

Los microARN están recibiendo una considerable atención como biomarcador de diagnóstico de tumores cancerosos, dado que se secretan a partir de varias células y transitan en una condición estable y sin daños dentro de las vesículas extracelulares en los fluidos biológicos como la sangre y la orina. Los investigadores de la Universidad de Nagoya se centraron en los microARN en la orina (que se puede recolectar fácilmente) como biomarcador de tumores cerebrales.

La biopsia líquida basada en orina no se había investigado completamente en pacientes con tumores cerebrales, porque ninguna de las metodologías convencionales puede extraer microARN de la orina de manera eficiente en términos de cantidad y variedad. Por lo tanto, se desarrolló un dispositivo específico que -con relación a los métodos convencionales- puede extraer una cantidad y variedad significativamente mayor de microARN.

El análisis de los microARN recolectados de la orina de pacientes con tumores cerebrales (n = 119) y de individuos sin cáncer (n = 100) reveló que muchos microARN derivados de tumores cerebrales existen en la orina en una condición estable. Los resultados mostraron que el modelo puede distinguir a los pacientes con tumores cerebrales de los individuos sin cáncer con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 97%, independientemente de la malignidad y el tamaño de los tumores. Por tanto, los investigadores concluyeron que los microARN en la orina son un biomarcador prometedor de tumores cerebrales.

Los investigadores esperan que sus hallazgos contribuyan al diagnóstico temprano de tipos agresivos de cáncer de cerebro, como glioblastomas, así como otros tipos de cáncer. En el futuro, mediante una combinación de telemedicina e inteligencia artificial, podría conocerse el estado de los pacientes con cáncer solo con una pequeña cantidad de su orina.

7.- Séptimo artículo: Prevenciones con los modelos de cáncer basados en intelgencia artificial (7.1.) (7.2.)

Un componente estándar del diagnóstico de casi todos los cánceres humanos es el examen histológico de las secciones de biopsia tumoral teñidas con hematoxilina y eosina. Las características histológicas identificadas por los patólogos ayudan a caracterizar los subtipos de tumores, el pronóstico y, en ocasiones, pueden predecir la respuesta al tratamiento. La cuantificación de características patológicas puede discriminar aún más entre tumores de buen y mal pronóstico, pero este análisis detallado puede llevar mucho tiempo y variar entre patólogos.

La creciente disponibilidad de la histología digital, junto con los avances en la inteligencia artificial y el reconocimiento de imágenes, han conducido a enfoques computacionales para evaluar rigurosamente los correlatos patológicos asociados con una variedad de características específicas del tumor. El “aprendizaje profundo” (AP) es un subdominio de la Inteligencia Artificial (IA) referido al uso de redes neuronales multicapa para una identificación precisa de características de interés.

Las técnicas de IA y los modelos de AP son poderosas herramientas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer. Se pueden utilizar para analizar imágenes digitales de muestras de biopsias de tumores, lo que ayuda a clasificar rápidamente el tipo de cáncer, predecir el pronóstico y orientar el curso del tratamiento del paciente. Sin embargo, como estos algoritmos se basan, a menudo, en fuentes de datos únicos -tanto para el entrenamiento como para la validación de los modelos y algoritmos- pueden hacer predicciones inexactas o sesgadas si no están debidamente calibrados.

Una fuente fundamental para el desarrollo de ese tipo de modelos de AP es el Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas) (en adelante: TCGA), que contiene más de 20.000 imágenes digitales de 24 tipos de tumores, junto con datos clínicos, genómicos y radiómicos asociados. Los modelos de AP se entrenan con el TCGA para predecir numerosas características (supervivencia, patrones de expresión génica y mutaciones impulsoras).

Sin embargo, el sobreajuste de los modelos digitales a las características del sitio de origen se ha caracterizado de manera incompleta y rara vez es tenido en cuenta en la validación interna de los modelos de AP. Los lotes genómicos en el TCGA son el producto de cientos de sitios de origen que aportan muestras para la secuenciación y caracterización del genoma. De manera similar, los datos de imágenes histológicas contienen firmas características únicas para cada sitio de envío de tejido.

En el artículo aquí reseñado se muestra que esas características varían sustancialmente entre los sitios de envío de tejidos en TCGA para más de 3.000 pacientes con seis subtipos de cáncer. Además, se muestra que las diferencias de imágenes histológicas entre los sitios de envío se pueden identificar fácilmente con AP. Se muestra también que las firmas de sitios específicos conducen a una precisión sesgada para la predicción de características, incluida la supervivencia, las mutaciones genómicas y el estadio del tumor.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Chicago muestra que los modelos de AP entrenados en grandes conjuntos de datos genéticos e histológicos de tejidos del cáncer –como TCGA- pueden identificar fácilmente a la institución que envió las imágenes. Dichos modelos se “auto-enseñan” a reconocer ciertas firmas de cáncer y terminan usando el sitio de envío como un “atajo” (la forma “más fácil”) para predecir los resultados para el paciente, agrupándolos con otros pacientes del mismo sitio en lugar de confiar en la biología de pacientes individuales. Se identificó un bache evidente en la metodología actual para el desarrollo de modelos de AP que hace que ciertas regiones y poblaciones de pacientes sean más susceptibles de ser incluidas en predicciones algorítmicas inexactas.

Si bien estos algoritmos pueden ser una herramienta valiosa para permitir a los médicos analizar rápidamente un tumor y orientar las opciones de tratamiento, la introducción del referido tipo de sesgo significa que los modelos no siempre basan su análisis en las firmas biológicas manifiestas en las imágenes, sino más bien en las diferencias de imagen generadas por los distintos sitios de envío. El equipo de investigación descubrió que una vez que los modelos identificaron qué institución envió las imágenes, tendieron a usar ese parámetro como un sustituto de otras características de la imagen. Los algoritmos están diseñados para encontrar una señal para diferenciar entre imágenes, y lo hacen de manera “perezosa” al identificar el sitio de origen.

La clave para evitar este tipo de sesgo es considerar cuidadosamente los datos utilizados para entrenar los modelos, asegurando que los diferentes resultados de enfermedades se distribuyan de manera uniforme en todos los sitios utilizados en los datos de entrenamiento, o aislando determinados sitios mientras entrenan o prueban el modelo cuando la distribución de los resultados es desigual. El resultado producirá herramientas más precisas que pueden proporcionar a los médicos la información que necesitan para diagnosticar y planificar tratamientos para los pacientes con cáncer.

8.- Octavo artículo: Avances hacia la farmacología nuclear: las promesas de la radiofarmacología (8.1.) (8.2.)

A principios de junio, Novartis informó datos de fase 3 de su ensayo Vision que mostraban que los varones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración vivían más tiempo cuando, además de los tratamientos estándar de atención, recibieron 177 Lu-PSMA-617, un fármaco de esa compañía que administra isótopos de lutecio emisores de radiación a las células que expresan el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA).

Novartis adquirió el activo clínico en 2018 como parte de una inversión de U$S 6 mil millones en medicina nuclear. Muchas corporaciones inversoras siguieron su ejemplo, así como diversas compañías farmacéuticas de renombre internacional.

Después de años de languidez, se manifiesta una explosión del interés por la estrategia terapéutica nuclear. Esto se debe a que las empresas pueden recopilar datos farmacocinéticos mediante imágenes, utilizando moléculas radiactivas dirigidas al mismo objetivo del cáncer que el agente terapéutico, y luego diseñar protocolos de tratamiento basados en el conocimiento de las cantidades precisas de fármaco absorbidas tanto por el tumor como por el tejido normal.

Una gran diferencia en el diseño reside en la elección del isótopo radiactivo. Gran parte de la acción clínica actual se centra en elementos como el lutecio-177 que producen partículas beta, electrones de alta energía que se rompen en el ADN y provocan cortes de una sola hebra. Pero el campo se está desplazando hacia emisores alfa como el actinio-225 y el torio-227 que desprenden núcleos de helio, productos de desintegración radiactiva más potentes y energéticos que pueden triturar el ADN con roturas de doble hebra. Es más, las partículas alfa viajan sólo entre 50 y 100 micrómetros, en comparación con medio centímetro más o menos para muchas partículas beta. Esto hace que las terapias emisoras de partículas alfa sean potencialmente más destructoras localizadas del tejido tumoral, con menos daño colateral a las células cercanas.

Algunas de las dianas descritas en la mira de otras compañías radiofarmacéuticas incluyen moléculas de superficie celular sobreexpresadas en tejidos tumorales: dianas como el receptor peptídico liberador de gastrina (177 Lu-NeoB de Novartis), el receptor de quimiocinas CXC tipo 4 (PentixaTher de Pentixapharm), CD37 (Nordic Nanovector’s Betalutin) y HER2 (Bayer, Bay 2701439). Otras dianas, incluida la proteína de activación de fibroblastos (FAP), varias integrinas y anhidrasa carbónica IX, están más asociadas a tumores, se encuentran en la vasculatura o estroma circundante, pero siguen siendo buenas candidatas para agentes emisores beta dirigidos debido a su proximidad al tejido canceroso.

9.- Noveno artículo: canSAR: el recurso público más grande del mundo para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer (9)

Desde su lanzamiento en 2011, canSAR se ha constituido en el recurso público más grande del mundo para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer. Reúne miles de millones de datos experimentales de distintas disciplinas (biología, química, farmacología, biología estructural, bioingeniería, bioinformática, biología celular) con conocimientos clínicos. En el video aquí referenciado, investigadores del The Institute of Cancer Research describen cómo canSAR está transformando el descubrimiento de fármacos.