N.64 – Mecanismos de predicción

La presente reseña comprende seis (6) artículos referidos a dispositivos de detección, diagnóstico y tratamiento de enfermedades. El primero (1) se refiere al “reloj” del sistema inmunológico para predicciones de enfermedad y mortalidad. En el segundo (2) se describe un dispositivo integrado de diagnóstico de infecciones bacterianas que entrega rápidamente resultados confiables y precisos. El tercero (3) trata sobre micro/nanodispositivos para detectar enfermedades a través de lágrimas y saliva. El cuarto (4) se refiere a la constitución de nanoestrcturas programables para atrapar y neutralizar virus. En el quinto (5) se describe un nuevo dispositivo para diagnosticar COVID-19 a partir de muestras de saliva. El sexto (6) trata sobre las posibilidades del trasplante de microbiota intestinal para revertir los desfavorables efectos del envejecimiento en términos de inmunidad y desempeño cognitivo.

1.- Primer artículo: Predicciones de enfermedad y mortalidad a través de “reloj” del sistema inmunológico (1.1.) (1.2.) (1.3.)

El sistema inmunológico es un conjunto de estrategias y procesos coordinados con los que la evolución nos ha equipado para hacer frente a amenazas como lesiones o patógenos microbianos. Dicho sistema monta una resistencia rápida, intensa, localizada y de corta duración mediante la llamada inflamación aguda (“buena inflamación”), que normalmente hace su trabajo y se desvanece en unos días.

A medida que envejecemos, comienza a aparecer una “mala inflamación” -sistémica, constante y crónica- que daña a los órganos y promueve la vulnerabilidad a enfermedades (cáncer, infartos, ictus, neurodegeneración y autoinmunidad) que abarcan prácticamente todos los sistemas y órganos del cuerpo. Hasta la fecha no se dispone de métricas para evaluar con precisión el estado inflamatorio de las personas de manera que puedan predecirse estos problemas clínicos y señalar formas de abordarlos o evitarlos.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento construyeron un “reloj de envejecimiento inflamatorio” (iAge) que permite medir la fortaleza del sistema inmunológico y predecir cuándo se tornará frágil, o si existen problemas cardiovasculares latentes que podrían emerger en unos años.

En el estudio aquí reseñado, a partir del inmunoma sanguíneo de 1.001 personas de entre 8 y 96 años, se desarrolló un modelo de “aprendizaje profundo” (“deep learning”) para el reconocimiento de patrones de inflamación sistémica relacionada con la edad, asociándolos con multimorbilidad, inmunosenescencia, fragilidad y envejecimiento cardiovascular, y también con una longevidad excepcional en personas centenarias.

Se determinó que el factor más relevante para el iAge es el nivel de CXCL9, una citocina secretada por ciertas células inmunitarias para atraer a otras células inmunitarias al sitio de una infección, que -en promedio- comienzan a aumentar precipitadamente después de los 60 años. Se observó que los niveles en sangre de CXCL9 contribuían de manera más poderosa que cualquier otro componente del reloj iAge a la puntuación de la edad inflamatoria. La CXCL9 estuvo involucrada en el envejecimiento cardíaco, la remodelación cardíaca adversa y la función vascular deficiente. Además, las células endoteliales envejecidas en humanos y ratones muestran pérdida de función, senescencia celular y fenotipos característicos de rigidez arterial, todos los cuales se revierten silenciando CXCL9.

 En conclusión, se identificó un papel clave de CXCL9 en la inflamación crónica relacionada con la edad y se derivó una métrica para la multimorbilidad que se puede utilizar para la detección temprana de fenotipos clínicos relacionados con la edad.

2.- Segundo artículo: Dispositivo integrado de diagnóstico de infecciones bacterianas que entrega rápidamente resultados confiables y precisos (2.1.) (2.2.) (2.3.)

La detección e identificación de bacterias requieren actualmente procesos de enriquecimiento (como cultivo bacteriano y amplificación de ácidos nucleicos) para aumentar la concentración de analitos diana. Estos pasos, que implican tiempo, costo y complejidad, dificultan la realización en los lugares de atención.

Un equipo de investigadores de la McMaster University en Canadá desarrolló una prueba rápida para detectar infecciones bacterianas –con alta precisión y confiabilidad- en menos de una hora. En el artículo aquí reseñado se informa sobre el desarrollo de un ensayo eléctrico que utiliza sondas de ácidos nucleicos sintéticos (ADNzimas electroactivas que cortan el ARN (e-RCD) para identificar objetivos bacterianos específicos (por ejemplo: Escherichia coli, que causa la gran mayoría de las infecciones urinarias). La integración de e-RCD en un chip electrónico de dos canales con electrodos nanoestructurados proporciona la sensibilidad analítica y la especificidad necesarias para el análisis clínico.

La evaluación clínica de este ensayo con 41 muestras de orina de pacientes demostró una sensibilidad diagnóstica del 100% y una especificidad del 78% en un tiempo de análisis de menos de una hora (mientras que los métodos basados ​​en cultivos bacterianos requieren -por lo general- más de 18 horas). Ello permite que los médicos receten –con mayor precisión y oportunidad- los antibióticos más efectivos, evitando así el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.

La prueba tiene una salida eléctrica y los resultados pueden leerse directamente desde una aplicación portátil o un dispositivo electrónico. Los investigadores procuran ahora expandir el sistema para analizar varias bacterias diferentes, incluidas las resistentes a los antibióticos.

Este dispositivo resultará sumamente útil para que los médicos puedan disponer rápidamente de resultados para confrontar sus diagnósticos presuntivos, y para que los pacientes pueden recibir un mejor tratamiento y evitar complicaciones graves. También puede evitar el uso innecesario de antibióticos, lo que favorecerá la batalla contra la resistencia a los antimicrobianos.

Actualmente, la prueba se utiliza para diagnosticar infecciones del tracto urinario a partir de muestras clínicas reales, pero el equipo está trabajando para detectar también otras formas de bacterias. También se planea usarlo en el diagnóstico rápido de virus, incluido el COVID-19, y para la detección de marcadores de cáncer.

3.- Tercer artículo: Micro/nanodispositivos para la detección de enfermedades a través de lágrimas y saliva (3.1.) (3.2.)

Durante las últimas décadas han surgido micro y nanodispositivos para evaluar y tratar diversas enfermedades a través del muestreo y la liberación de fármacos en las células y tejidos de la boca y los ojos. Dado que el maxilar de la cavidad bucal, el área suborbitaria y el ojo son adyacentes, las enfermedades que se desarrollan en uno a menudo influyen en el otro.

Además, los biofluídos (por ejemplo: saliva y lágrimas) secretados por las glándulas de la boca y del ojo exhiben microorganismos y biomarcadores superpuestos, que reflejan enfermedades orales, oculares o sistémicas.

Los esfuerzos para abordar los referidos desafíos han llevado al rápido desarrollo de micro / nanodispositivos para la evaluación de enfermedades bucales y oculares. Por ejemplo, se han desarrollado sensores bioquímicos para ayudar en el diagnóstico de enfermedades -como úlceras orales, cáncer de boca, arrugas e infecciones orales u oculares como la queratitis-a través del muestreo de enzimas y proteínas de células en saliva o lágrimas.

En el artículo aquí reseñado se describe una nueva tecnología de micro y nanodispositivos que podría revolucionar la forma en que se monitorean y tratan ciertas condiciones de salud. Se trata de un dispositivo que recolecta sustancias de biofluídos (como lágrimas y saliva), los analiza de manera rápida y continua, y los resultados son exhibidos como datos visibles en el teléfono inteligente de un usuario o enviados a su médico.

Este nuevo dispositivo no solo recopila y analiza datos, sino que también administra medicamentos con una microaguja a través de la piel alrededor del ojo, la boca o la lengua. A través de puertos de nano a micro acero en el dispositivo, es posible: (a) acceder a la información de codificación genética de la célula, y (b) sondear la célula para administrar fármacos moleculares para el tratamiento a nivel celular.

Los investigadores están desarrollando prototipos funcionales y están en tratativas con fabricantes locales, así como con los Institutos Nacionales de Salud y Amazon para fabricar el dispositivo a gran escala.

4.- Cuarto artículo: Nanoestructuras (tipo “origami”) de ADN para atrapar y neutralizar virus (4)

Dado que las bacterias tienen un metabolismo, pueden atacarse de distintas maneras. Pero como los virus carecen de metabolismo propio, los medicamentos antivirales se dirigen usualmente contra una enzima específica en un solo virus, y tal desarrollo insume tiempo. Si bien algunas infecciones virales pueden prevenirse mediante vacunación, el desarrollo de nuevas vacunas es un proceso largo y laborioso. Por tanto sería muy útil eliminar los virus mecánicamente, especialmente los virus emergentes.

Un equipo de investigación interdisciplinario de la Universidad Técnica de Múnich (UTM), el Helmholtz Zentrum München y la Universidad de Brandeis (EE.UU.) propone una estrategia novedosa para el tratamiento de las infecciones virales agudas: nanoestructuras (tipo “origami”) de ADN, que pueden atrapar, envolver y neutralizar a los virus..

En 1962, el biólogo Donald Caspar y el biofísico Aaron Klug descubrieron los principios geométricos según los cuales se construyen las envolturas proteicas de los virus. Con base en esas especificaciones geométricas, el equipo de la UTM, con el apoyo del equipo de la Universidad Brandeis, desarrolló un concepto que permitió producir cuerpos huecos artificiales del tamaño de un virus.

A partir de la forma geométrica básica del icosaedro, un poliedro formado por 20 caras triangulares, el equipo decidió construir cuerpos huecos para atrapar virus. La elección y el posicionamiento correctos de los puntos de unión en los bordes aseguran que los paneles se autoensamblen para constituir los objetos deseados, habiéndose logrado construir objetos con hasta 180 subcomponentes.

En cooperación con el equipo del Instituto de Virología de la UTM y del Instituto de Virología del Helmholtz Zentrum München, el equipo probó las trampas en virus adenoasociados y núcleos del virus de la hepatitis B. Para evitar que las partículas de ADN se degraden inmediatamente en los fluidos corporales, el equipo irradió los bloques de construcción terminados con luz ultravioleta y trató el exterior con polietilenglicol y oligolisina. De tal manera, las partículas resultaron estables en suero de ratón durante 24 horas.

Además de la aplicación propuesta (como trampa de virus) el sistema programable ofrece también otras oportunidades. También podría utilizarse; por ejemplo, como portador de antígenos multivalentes para vacunas, como portador de ADN o ARN para terapia génica o como vehículo para transporte de fármacos.

5.- Quinto artículo: Nuevo dispositivo permite diagnosticar COVID-19 a partir de muestras de saliva (5.1.) (5.2.) (5.3.) (5.4.)

Un equipo de investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y de la Universidad de Harvard ha diseñado un pequeño dispositivo de mesa -llamado Sherlock- y una versión para punto de atención (miSherlock) para detectar el SARS-CoV-2 a partir de una muestra de saliva en aproximadamente una hora y con la misma precisión que las pruebas de PCR utilizadas actualmente.

El dispositivo también puede programarse para detectar mutaciones vinculadas a algunas de las nuevas variantes del SARS-CoV-2 actualmente en circulación. Si bien el estudio focalizó en las variantes del Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, la plataforma podría adaptarse fácilmente para abordar la variante Delta y otras que están surgiendo.

El dispositivo se basa en la tecnología CRISPR, está impreso en 3D y cuesta solo U$S 15. La reutilización del hardware reduce el costo de los ensayos individuales a U$S 6 cada uno y ese precio también podría reducirse significativamente si los dispositivos se produjeran a gran escala.

MiSherlock elimina la necesidad de transportar muestras de pacientes a una ubicación de prueba centralizada, simplifica los pasos de preparación de muestras y provee rápidamente resultados precisos, todo lo cual es fundamental durante una pandemia en evolución.

Las motivaciones centrales del equipo para este proyecto fueron: (a) detectar con precisión las variantes del SARS-CoV-2 en circulación y las que estaban comenzando a surgir, y (b) eliminar “cuellos de botella” y proporcionar diagnósticos precisos para COVID-19 con menos dependencia de las cadenas de suministro globales.

6.- Sexto artículo: Rol del microbioma intestinal en el proceso de envejecimiento y su posible aprovechamiento para revertir el deterioro cerebral relacionado con la edad (6.1.) (6.2.) (6.3.) (6.4.)

Un desafío global clave, a medida que las poblaciones envejecen, es desarrollar estrategias para mantener un desempeño cerebral saludable. Una respuesta a dicho desafío responde a la creciente apreciación de la importancia de la microbiota intestinal como regulador de la inmunidad del huésped y la salud del cerebro.

Una investigación del laboratorio Brain-Gut-Microbiota en APC y del APC Microbiome Ireland en el University College Cork (UCC) presenta un enfoque novedoso para revertir –con base en el microbioma intestinal- ciertos aspectos del deterioro relacionado con el envejecimiento cerebral y la función cognitiva.

Investigaciones anteriores demostraron que el microbioma intestinal juega un papel clave en el proceso de envejecimiento. En esta nueva investigación se demuestra que el microbioma puede aprovecharse para revertir el deterioro cerebral relacionado con la edad, así como para recuperar la capacidad de aprendizaje y la función cognitiva.

Con base en trasplante de microbiota intestinal de ratones jóvenes a viejos, esta investigación demuestra aún más la importancia del microbioma intestinal en muchos aspectos de la salud, y en particular en el eje cerebro / intestino, donde el funcionamiento del cerebro puede verse influido positivamente. El trasplante permitió: (a) revertir diferencias asociadas al envejecimiento en la inmunidad periférica y cerebral, así como en el metaboloma y el transcriptoma del hipocampo de los ratones receptores envejecidos, y (b) atenuar los deterioros selectivos asociados con la edad en el comportamiento cognitivo.

El estudio abre posibilidades para modular la microbiota intestinal como un objetivo terapéutico para influir en la salud del cerebro y para promover un envejecimiento saludable.