N.65 – Lucha contra la depresión

La depresión es uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de 270 millones de personas -en todo el mundo- padecen-de trastorno depresivo mayor (TDM). El TDM puede alterar significativamente la vida de las personas, con tristeza, carencia de disfrute y desesperanza, hallándose entre los precursores más comunes del suicidio, que es la segunda causa principal de muerte entre los 10 y 34 años. Esta dolencia exhibe una tendencia creciente en casi todos los países en las últimas décadas, junto con un ascenso constante y marcado del consumo de fármacos antidepresivos.

La presente reseña comprende siete (7) artículos referidos a aplicaciones de bioingeniería y biotecnología en la prevención, detección, diagnóstico y tratamiento de la depresión. En el primero (1) se describe un estudio sobre los factores genéticos de la depresión. El segundo (2) trata sobre la detección de la depresión a través de la voz. El tercero (3) focaliza en los posibles aportes de la ingeniería biomédica para tratar la depresión. En el cuarto (4) se presenta un dispositivo miniaturizado implantable de administración de fármacos para tratar la depresión resistente al tratamiento. En el quinto (5) se describe un modelo computacional para predecir la respuesta al tratamiento en casos de depresión mayor. El sexto (6) trata sobre el potencial de las drogas psicodélicas para tratar la depresión mayor. El séptimo (7) trata acerca de la prevención del sucidio.

1.- Primer artículo: Un estudio sobre los factores genéticos de la depresión (1.1) (1.2.) (1.3) (1.4.)

A lo largo de las últimas décadas se procuró identificar factores genéticos de la depresión, principalmente a través de estudios de asociación del genoma completo (en inglés, GWAS (Genome-wide association study) o WGAS (Whole genome association study). Estos estudios comparan la frecuencia con la que se presentan miles de variantes genéticas en un grupo de personas con depresión con relación a otro grupo de personas sin depresión, con el propósito de identificar aquellas variantes que exhiben diferente frecuencia entre ambos grupos e investigar su posible relación funcional con el trastorno.

Investigadores de la Universidad de Yale y del Departamento de Psiquiatría del Centro de Salud de Veteranos de Connecticut llevaron a cabo el mayor estudio de asociación de genomas completos realizado hasta la fecha. En el estudio, que incluyó muestras de los biobancos de Reino Unido y Finlandia, así como de la empresa 23andMe y del Programa del Millón de Veteranos, se comparó el genoma de 340.591 personas con depresión con el de 1.154.267 personas de control (sin depresión), y se validaron los resultados en una muestra con 1.342.778 participantes adicionales.

A través de la comparación de variantes genéticas, se hallaron 178 regiones del genoma con mayor riesgo de desarrollar depresión, 77 de los cuales no habían sido detectadas en estudios anteriores. Estos resultados ofrecen una selección de potenciales candidatos genéticos para investigaciones futuras.

Entre los genes identificados como de especial interés para continuar los estudios se destacan: (a) NEGR1, que codifica para un regulador del crecimiento neuronal, (b) DRD2, que codifica para un receptor de dopamina, y (c) CELF4, que codifica para una proteína relacionada con el procesamiento del ARN mensajero que diversos estudios conectan con trastornos del desarrollo. Otros genes de interés son CCDC71, FADS1, SPPL3, TRAF3 y LAMB2.

El estudio permitió, además, dilucidar diversos aspectos que se desconocían acerca de la arquitectura genética de la depresión. Esto implica nuevas regiones del genoma para más investigaciones dirigidas y permite utilizar esta información para identificar fármacos que están aprobados para otras indicaciones y podrían ser reacondicionados para el tratamiento de la depresión.

2.- Segundo artículo: Detección de la depresión a través de la voz (2.1.) (2.2.)

Encontrar formas de reconocer precozmente los síntomas de depresión es crucial para prevenir un mal final. .Un indicio reside en la articulación del habla, dado que se trata de una actividad compleja que requiere una coordinación finamente sincronizada entre lengua, mandíbula, labios, velo y laringe.

El estudio aquí reseñado se centra en comprender cómo se refleja el estado de salud mental de una persona en la coordinación del habla. El objetivo de la investigación es concretar una tecnología (tal vez una aplicación de teléfono inteligente) de detección y seguimiento que pueda ayudar a los pacientes, a sus terapeutas y cuidadores a controlar el estado de salud mental entre sesiones de terapia.

En el artículo se caracteriza un sistema de inversión del habla desarrollado por el equipo, que somete la señal acústica al análisis de las variables del tracto vocal (TV). Asimismo se describe cómo se usan las técnicas de aprendizaje automático para calcular las características de coordinación articulatoria (ACF), que sirven como entrada en un modelo de aprendizaje profundo para la clasificación de la salud mental. Finalmente se ilustran las diferencias acústicas clave entre el habla de sujetos con enfermedad mental con relación a sujetos en remisión y a controles sanos.

La tecnología (el dispositivo) resultante de la investigación podría tener un impacto sustancial en las personas con depresión mayor y, como consecuencia, en la tasa de suicidios. La aplicación podrá usarse con regularidad para rastrear el estado de pacientes que sufren de depresión mayor cuando están en remisión o solo tienen una depresión leve, de manera de alertar en los casos en que se detecte que la gravedad de la depresión está aumentando. Podrá así concretarse una intervención antes que la depresión aumente a un nivel que implique riesgo de suicidio. Por supuesto será imprescindible considerar los riesgos éticos y preservar la privacidad de los datos.

3.- Tercer artículo: Ingeniería biomédica en el tratamiento de la depresión (3)

En el campo de la ingeniería de la salud mental se plantea, desde hace tiempo, la posibilidad de proporcionar tratamientos biomédicos efectivos contra la depresión.

Hay muchas personas a las que se diagnostica depresión pero no responden a los medicamentos tradicionales. Mediante la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), que puede llegar al cerebro de forma no invasiva, podría ser posible reducir los síntomas en los pacientes.

Aunque el tratamiento con EMTr fue aprobado por la FDA en 2008, nunca hubo suficientes resultados consistentes a través del monitoreo, ya que no era posible mapear con precisión las respuestas del cerebro al tratamiento. Aquí es donde entra en juego la neuroimagen. Al observar cómo reacciona el cerebro a la EMTr, ahora puede comprenderse mejor cómo funciona el cerebro cuando la persona está deprimida y cuando es estimulado por el tratamiento.

La tecnología de neuroimagen se constituye en un nexo entre la ingeniería biomédica, la depresión y la salud mental. Esto significa un enfoque conjunto, de ingenieros, médicos y psiquiatras, para trabajar hacia un futuro más colaborativo en la lucha contra la depresión y otros trastornos.

4. Cuarto artículo; Un dispositivo miniaturizado implantable para tratar la depresión resistente al tratamiento (4)

La depresión resistente al tratamiento (DRT) es una forma de depresión que no responde a los tratamientos estándar Afecta hasta al 4% de la población de EE.UU. y quienes la padecen experimentan episodios depresivos prolongados y elevadas tasas de intentos de suicidio. En promedio, los pacientes con DRT pierden 36 días laborales por año, seis veces más que los pacientes con formas más leves de depresión, e incurren en gastos mucho mayores. Todo ello implica una urgente necesidad de terapias efectivas.

Las actuales terapias contra la DRT son sumamente intrusivas, requieren numerosas sesiones con el médico, así como prolongados procedimientos de apoyo psicológico por parte del personal clínico.

Dos profesores de ingeniería biomédica de la Universidad de Mississippi desarrollaron un dispositivo de administración de fármacos que podría ayudar a las personas que padecen DRT. Se trata de dispositivos biomiméticos miniaturizados implantables para la liberación intermitente de fármacos a un ritmo preprogramado en función del requerimiento.

Por ejemplo, algunas pruebas muestran que niveles muy bajos de medicamentos alucinógenos (como el LSD) podrían ser efectivos para tratar a pacientes con DRT. Pero dado que los alucinógenos suelen ser altamente adictivos, debe hallarse una forma de administrar dosis que prevengan el abuso por parte de los pacientes.

La visión final es que un paciente con DRT vaya al consultorio del médico, le implanten un dispositivo y luego no deba preocuparse por tomar su medicación durante varios meses.

5.- Quinto artículo: Un modelo computacional para predecir la respuesta a tratamiento en casos de depresión mayor (5)

Dado que el diagnóstico clínico de depresión mayor abarca condiciones biológicamente heterogéneas, la eficacia de los antidepresivos, con relación al placebo, es sumamente modesta.

En el estudio aquí reseñado, un equipo multidisciplinario de distintas instituciones de EE.UU., China y Holanda procuró identificar una firma neurobiológica de respuesta al tratamiento con antidepresivos en comparación con el placebo. Con tal finalidad se diseñó un algoritmo de aprendizaje automático entrenado con datos de electroencefalografía en estado de reposo (EEG) y se lo aplicó a los datos del estudio más grande de antidepresivos controlado con placebo y acoplados a imágenes (n=309).

La mejoría de los síntomas se predijo de manera sólida de una manera específica tanto para el antidepresivo sertralina (versus placebo) como generalizable en diferentes sitios de estudio y equipos de EEG. Esta firma de EEG predictiva de sertralina se generalizó a dos muestras de depresión, en las que se reflejaba la respuesta general a la medicación antidepresiva y se relacionaba de manera diferencial con un resultado repetitivo del tratamiento de estimulación magnética transcraneal. Se halló además que la firma del EEG de la sertralina indexaba la capacidad de respuesta neural prefrontal, medida por la estimulación magnética transcraneal concurrente y el EEG.

Los hallazgos del estudio avanzan en la comprensión neurobiológica del tratamiento con antidepresivos a través de un modelo computacional adaptado al EEG y aportan una vía clínica para el tratamiento personalizado de la depresión.

6.- Sexto artículo: El potencial de las drogas psicodélicas (6.1.) (6.2.) (6.3.) (6.4.)

Sin perjuicio de las diversas opciones terapéuticas, un porcentaje importante de los pacientes con depresión no responden a los tratamientos convencionales. Durante los últimos años la investigación científica está abriendo una renovada expectativa acerca de unas moléculas estigmatizadas durante décadas -las drogas psicodélicas- para tratar la depresión con un mecanismo completamente diferente al de los antidepresivos convencionales.

Las moléculas psicodélicas o alucinógenas, que alteran la percepción de la realidad y los procesos cognitivos hasta el punto de generar experiencias alucinatorias, no siempre estuvieron asociadas al estigma -social y sanitario- que aún hoy las afecta. Estas moléculas tuvieron su época dorada en psiquiatría durante las décadas de 1950 y 1960, cuando se realizaron centenares de estudios acerca de su potencial terapéutico para diferentes trastornos mentales como la depresión, la ansiedad o las adicciones. Sin embargo, la llegada de la “contracultura”, en la década de 1960, popularizó el uso recreativo de los alucinógenos y, con ello, su estigma, la criminalización y el férreo control por parte de los gobiernos. La difusión de noticias sobre “malos viajes” y brotes psicóticos por el consumo de estas drogas extendieron su mala fama y el fin de casi todas las investigaciones centradas en ellas, con un virtual destierro desde la ciencia.

En los últimos años, la situación exhibe un giro de 180 grados. Los alucinógenos están recuperando su protagonismo en psiquiatría, tanto en el campo experimental como en la práctica clínica. En EE.UU., empresas y universidades están aumentando el financiamiento de la investigación de los alucinógenos.

Esketamina para la depresión grave

La esketamina se ha constituido en un símbolo del referido cambio de rumbo. El 5/03/2019, el aerosol nasal de esketamina fue el primer tratamiento psicodélico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para un trastorno psiquiátrico. Esta aprobación fue anunciada como un gran desarrollo en psiquiatría, abriendo un nuevo tratamiento potencial para pacientes con depresión refractaria. En agosto de 2020, la FDA extendió su aprobación para la esketamina para adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo.

Derivada de la ketamina, la esketamina permite tratar de emergencia a pacientes con depresión grave, especialmente cuando existe un elevado riesgo de suicidio y el tratamiento farmacológico estándar no resulta efectivo. Se administra por vía nasal y es de uso exclusivamente hospitalario. Dado que un 25% de los pacientes pueden experimentar efectos disociativos (pérdida de contacto con la realidad y alteraciones de la percepción visual y auditiva), su uso está sumamente controlado y limitado a los casos más graves.

La esketamina actúa en el cerebro mediante el bloqueo de los receptores neuronales de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), que evita que el neurotransmisor glutamato se una a ellos. A diferencia de los medicamentos antidepresivos convencionales, sus efectos son prácticamente inmediatos y conducen a un alivio del estrés y a una marcada desaparición de los pensamientos suicidas en la mayoría de los pacientes con depresión grave.

n estudio aleatorizado doble ciego de pacientes con ideación suicida activa con intención encontró que los pacientes tratados con esketamina, frente a placebo, tenían síntomas depresivos significativamente más bajos después de 4 horas. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las mejoras relacionadas con la gravedad de las tendencias suicidas.

La aprobación de la esketamina puede ofrecer un modelo para futuros productos psicodélicos que focalicen en sus novedosos mecanismos neurobiológicos. Pero simultáneamente, las controversias asociadas al proceso de aprobación pueden ofrecer también señales de advertencia para la investigación y el desarrollo de psicodélicos.

Dado que la ketamina tiene propiedades adictivas y efectos secundarios (como hipertensión arterial, náuseas, vómitos, alteraciones de la percepción y disociación), sería crucial encontrar una dosificación segura. Uno de los beneficios adicionales de la ketamina es que ya está aprobada por la FDA como anestésico y también ha sido calificada como “fármaco esencial” por la OMS.

La psilocibina

La molécula alucinógena que más atención científica está recibiendo en los últimos años es la psilocibina. Desde 2007 se vienen completando decenas de ensayos clínicos para tratar la depresión u otros trastornos psicológicos.

Su consumo, a partir de cierta dosis, provoca alteraciones de la conciencia, pero los últimos estudios muestran un efecto colateral beneficioso: en combinación con la terapia psicológica, la administración de psilocibina parece aliviar de forma rápida y duradera los síntomas de la depresión. La sustancia se ha aplicado, con resultados promisorios, a pacientes con cáncer que sufrían síntomas de depresión y también a personas con depresión mayor.

Si bien se confía en que los actuales ensayos clínicos contribuirán a clarificar el papel terapéutico de esta sustancia, hay quienes presumen que la terapia consigue “reiniciar” el cerebro de las personas con depresión, llevándolas a percibir el mundo y a sí mismas con una nueva perspectiva que las llevaría a escapar del círculo vicioso de pensamientos y comportamientos negativos en el que se hallaban inmersas. Otros autores lo plantean como un estímulo que favorece la plasticidad del cerebro y “reconfigura” las conexiones neuronales para afrontar los síntomas psicológicos con mayor facilidad.

Otros alucinógenos en evaluación

Más allá de la psilocibina, se están investigando otras drogas psicodélicas como la dietilamida de ácido lisérgico (LSD), el éxtasis (MDMA) o la dimetiltriptamina (DMT) para diferentes trastornos mentales como la depresión, la ansiedad, el trastorno por estrés postraumático, la anorexia nerviosa, el trastorno obsesivo compulsivo.

Los tratamientos psicodélicos pueden ofrecer alivio a pacientes que no han experimentado mejoras con los medicamentos psiquiátricos tradicionales o pueden permitir que los pacientes participen en una pequeña cantidad de intervenciones psicodélicas en lugar de tomar medicamentos a diario. En algunos casos, los psicodélicos podrían alterar la división convencional entre enfoques psicofarmacológicos y psicoterapia.

La revitalización de los psicodélicos se manifiesta junto con un alejamiento de la investigación y el desarrollo de medicamentos psiquiátricos tradicionales por parte de las principales compañías farmacéuticas. Sin embargo la investigación sobre psicodélicos continúa acotada por las serias barreras legales y reglamentarias para estudiar estas sustancias en entornos de laboratorio.

Durante los últimos años, diversos centros de investigación innovadores de relevantes instituciones, como Johns Hopkins e Imperial College, así como la Asociación Multidisciplinaria de Estudios Psicodélicos (MAPS), han perseguido rigurosamente el estudio de posibles tratamientos psicodélicos para los trastornos psiquiátricos. Además, varias empresas privadas y organizaciones sin fines de lucro están invirtiendo fuertemente en el futuro de los psicodélicos

Estos esfuerzos de investigación han reunido a una variedad inusual de psicoterapeutas, defensores de la medicina alternativa, inversionistas privados, filántropos, neurocientíficos y biotecnólogos.

Dado que los psicodélicos conllevan ciertos riesgos, el ser realista y evitar las expectativas de una “fórmula mágica”, así como construir una base de evidencia sólida, podría constituir a los psicodélicos en una buena oportunidad de tratamiento para pacientes con trastornos psiquiátricos.

7.- Séptimo artículo: Cómo prevenir el suicidio (7)

La problemática del suicidio es muy anterior a la pandemia COVID-19. Un estudio publicado en agosto en la revista Injury Prevention muestra cómo el número global de muertes por esta causa aumentó en casi 20.000 durante los últimos 30 años (de 1990 a 2019). A pesar de ser el causante de casi 800.000 muertes al año, las conductas suicidas no han recibido el nivel de atención que se presta a otros problemas de salud pública global, como el VIH y el cáncer.

Según el director general de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Tedros Adhanom Ghebreyesus, “Prestar atención al suicidio es incluso más importante ahora, después de muchos meses inmersos en la pandemia y cuando muchos de los factores de riesgo —pérdida de empleo, apuros económicos y aislamiento social— siguen estando muy presentes”.

Dar voz a un problema silenciado

Pese a su enorme transcendencia en términos de salud pública, el suicidio sigue siendo un tema tabú del que apenas se habla. Durante mucho tiempo se mantuvo la idea de que hablar de suicidio induce al suicidio, el llamado efecto contagio o efecto Wherther. Hoy la postura científica internacional es firme y clara: (a) es necesario dialogar sobre el suicidio; lo importante es cómo hacerlo para prevenirlo y no aumentar el número de casos, y (b) los medios pueden ayudar a instaurar conductas de afrontamiento adecuadas (efecto Papageno). Hablar sobre suicidio adecuadamente puede ayudar, a alguien que esté pasando por un momento duro, a reducir la sensación de impotencia, soledad y aislamiento, y proporcionar la oportunidad de que se arrepienta de su propósito.

En consonancia con las recomendaciones establecidas por la OMS en 2019 —una actualización de un documento previo del 2000— la Confederación Salud Mental España apeló a los medios para tratar el tema del suicidio de forma responsable y rigurosa para concienciar, sensibilizar y acabar con el estigma. Para ello se propone tratar la cuestión de manera responsable, como un fenómeno complejo y multicausal, sin sensacionalismos, y siempre acudiendo a fuentes fiables.

Cómo prevenir las conductas suicidas

El suicidio sólo puede ser afrontado desde la prevención, dotando a las personas de recursos que mejoren su acceso a los servicios sanitarios en situaciones de crisis, reducir los factores de riesgo y potenciar los de protección. Algunos ejemplos de intervenciones son: abordar las crisis económicas, campañas de concienciación y programas educativos, formar a los medios para que ofrezcan información responsable, facilitar el acceso a servicios de salud mental y a tratamientos a las personas de alto riesgo.

Los ámbitos profesionales (sanitario, educativo, social, seguridad y emergencias) están fallando en la detección de señales de riesgo y en las evaluaciones, pero también la población general en advertir el riesgo de un familiar y detectar las señales de peligro.

Cómo erradicar mitos en relación al suicidio

La organización europea Mental Health Europe (MHE) difundió -en 2020- un artículo para cuestionar los ocho mitos erróneos más comunes sobre el suicidio y optimizar su prevención: A continuación se contrapone cada uno de esos mitos con la evidencia empírica:

1. Mito: Las personas que hablan sobre el suicidio solo buscan atención. Evidencia: Siempre hay que prestar atención a aquellas personas que manifiestan deseos de terminar con sus vidas, ya que podría ser su forma de pedir ayuda.
2. Mito: Solo determinadas personas mueren por suicidio. Evidencia: El suicidio puede afectar a cualquier persona, aun a aquellas que no exhiben problemas de salud mental.
3. Mito: El suicidio es una elección personal. Evidencia: La mayoría de las personas con conducta suicida no quieren morir, sino no vivir la vida que tienen. Por eso es tan importante hablar de otras opciones de vida.
4. Mito: Hablar sobre el suicidio puede animar a las personas a acabar con sus vidas. Evidencia: Hablar sobre cómo se sienten puede ayudarles a reconsiderar su decisión y descubrir otras opciones.
5. Mito: El riesgo de suicidio desaparece cuando las personas se sienten mejor. Evidencia: una aparente mejoría en el estado mental de una persona después de una crisis o un período depresivo, puede significar que la persona haya tomado la firme decisión de suicidarse.
6. Mito: El suicidio no se puede prevenir. Evidencia: El suicidio se puede prevenir abordando los problemas que conducen a los intentos (estigma, condiciones adversas, carencia de contención y apoyo), publicaciones responsables en los medios de comunicación e intervenciones oportunas.
7. Mito: La medicación es el mejor tratamiento para el suicidio. Evidencia: Los medicamentos, como los antidepresivos o ansiolíticos, no reducen las tendencias suicidas. Los gobiernos deberían centrarse en implementar estrategias preventivas eficaces para mejorar los determinantes de salud mental y abordar el problema.
8. Mito: La hospitalización involuntaria reduce el riesgo de suicidio. Evidencia: Las personas que son hospitalizadas compulsivamente tienen mayores probabilidades de intentar suicidarse después de ser dadas de alta.