N.68 – Edición genética CRISPR en humanos

La tecnología CRISPR de edición del genoma, que permite “cortar y pegar” secciones de ADN en las células, está revolucionando diversos campos de la biotecnología y la biomedicina. Si bien se trata de una herramienta eficiente y precisa en el laboratorio, sus aplicaciones terapéuticas aún concitan cuestionamientos, particularmente por la posibilidad de “ruido genético”; por ejemplo, que se “activen” o “desactiven” genes ajenos a lo deseado.

Hasta hoy son muy pocos los pacientes humanos que han sido tratados con CRISPR y, en general, se lo hizo “ex vivo” (fuera del paciente): se extraen células del paciente, se las trabaja y edita en laboratorio, se verifica que las células editadas exhiban exacta y exclusivamente las modificaciones previstas, y luego se las reinserta en el paciente. Los cuestionamientos son mayores cuando se pretende concretar directamente la edición “in vivo” dentro del cuerpo del paciente. Para esos casos se reclama suma “prudencia”, dada la imposibilidad de verificación previa de las células editadas.

Esta reseña comprende tres (3) artículos vinculados con tratamientos CRISPR en humanos. El primero (1) se refiere al tratamiento “in vivo” de una enfermedad de origen genético. El segundo (2) trata sobre tratamiento “ex vivo” de pacientes con cáncer de pulmón avanzado. En el tercero (3) se compendian las características y el entorno de un cuestionado tratamiento CRISPR en embriones humanos.

1.-Primer artículo: Edición CRISPR como tratamiento “in vivo” para una enfermedad progresiva de origen genético (1.1.) (1.2.)

Investigadores de Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals y diversos colaboradores internacionales anunciaron resultados prometedores para la edición CRISPR como tratamiento “in vivo” para una enfermedad de origen genético; la amiloidosis transtiretina. Se trata de una enfermedad progresiva caracterizada por la acumulación anormal de proteína amiloide transtiretina (TTR) en diversos órganos del cuerpo. Los actuales tratamientos (basados en el control de la producción de proteína TTR anómala) alivian los síntomas de la enfermedad, prolongan la supervivencia de los pacientes, pero tienen sus propias limitaciones, además de ser aproximaciones crónicas que no representan una cura real de la enfermedad.

CRISPR se presenta, desde sus inicios, como una herramienta con gran potencial para el tratamiento de enfermedades de origen genético. Hasta el momento, la información disponible sobre la utilización de CRISPR en pacientes humanos procedía de ensayos clínicos de tratamientos “ex vivo”. Los recientes datos clínicos de Intellia y Regeneron indican que CRISPR podría utilizarse también “in vivo”, dirigido específicamente hacia las células diana que se procura modificar. En este caso, confirmando estudios preclínicos previos en modelos animales, los investigadores lograron hacer llegar a las células del hígado de pacientes con amiloidosis transtiretina los componentes necesarios para modificar su genoma. La terapia desarrollada, denominada NTLA-2001, está diseñada para corregir, con una única administración, la causa genética de la amiloidosis transtiretina hereditaria: la presencia de mutaciones en las células del hígado donde se produce la proteína TTR. Los investigadores evaluaron la seguridad y efectividad de la terapia NTLA-2001 en seis pacientes con amiloidosis TTR con polineuropatía, observando que la terapia no causa efectos secundarios graves y que es efectiva para reducir la acumulación de proteína amiloide TTR. Además, el equipo no halló evidencias de que el tratamiento aumente el número de mutaciones en las células del hígado hacia las que está dirigido.

Estos resultados preliminares, obtenidos en un número reducido de pacientes, son parte de un estudio en marcha que evalúa la terapia en un mayor número de pacientes. Una cuestión pendiente es monitorizar los efectos de la terapia a largo plazo, y estimar si la eficacia se mantiene a lo largo del tiempo, sin provocar efectos secundarios.

2.-Segundo artículo: Edición CRISPR como tratamiento “ex vivo” de pacientes con cáncer de pulmón avanzado (2.1.) (2.2.)

En 2016 se inició, en la Universidad de Sichuan (China), el primer ensayo clínico con CRISPR en humanos. El objetivo era determinar la seguridad y eficacia de la técnica CRISPR para modificar el ADN de linfocitos de pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Concretamente, los investigadores pretendían mejorar la respuesta de los linfocitos frente al cáncer, a través de la inactivación del gen PDCD1, que determina la producción de la proteína PD-1. Los resultados de este ensayo indicaron que, si bien era necesario optimizar la técnica, CRISPR era segura y sus efectos se mantenían a largo plazo.

La edición del genoma se llevó a cabo “ex vivo” en el laboratorio (fuera del cuerpo de los pacientes). Los investigadores extrajeron linfocitos T de los pacientes y utilizaron la herramienta CRISPR-Cas9 para inactivar especٳficamente el gen PDCD1. Posteriormente se seleccionaron los linfocitos modificados, se los desarrolló en laboratorio y se los inoculó en los pacientes. De los 12 pacientes tratados con los linfocitos modificados, ninguno mostró efectos secundarios graves a largo plazo y las células modificadas pudieron ser detectadas en la sangre de los pacientes después del tratamiento. Al analizar el ADN de las células modificadas se encontraron -en algunos pacientes- cambios mínimos cuyo efecto se desconoce. Esto es importante porque la posibilidad de cambios no deseados es una de las principales preocupaciones con relación a cualquier técnica de modificación del genoma.

Los resultados del estudio son compatibles con los de otros ensayos similares: CRISPR parece ser seguro en humanos. Los investigadores reconocen las limitaciones de la tecnología utilizada y señalan que ensayos futuros deberían utilizar sistemas de edición del genoma más efectivos y novedosos.

3.- Tercer artículo: El caso de los “bebés CRISPR” en China: se reclama información sobre su evoiución (3.1.) (3.2.) (3.3.) (3.4)

En noviembre de 2018 se difundió globalmente que un joven investigador chino -He Jiankui- estaba trabajando, en su laboratorio en la Southern University of Science and Technology en Shanghai, en la edición CRISPR de embriones humanos. Se sabe que el experimento resultó en -al menos- tres bebés nacidos vivos (con alias “Lulu”, “Nana” y “Amy”). El caso de estos “bebés CRISPR” es hoy un capítulo obligatorio en cualquier estudio de la historia de la edición genética. Hasta la fecha, los manuscritos que describen el trabajo no se han publicado en revistas científicas. Pero desde el nacimiento de Lulu, Nana y Amy, se publicaron muchísimos informes sobre la seguridad y la ética de la edición de genes en humanos.

El objetivo del estudio de He Jiankui era generar personas genéticamente resistentes a la infección con VIH (que causa el SIDA) mediante la introducción de mutaciones de la línea germinal en el gen del receptor de quimiocinas C-C tipo 5 (CCR5), que codifica un correceptor del VIH. Este objetivo fue cuestionado por investigadores y especialistas en ética debido a la ausencia de una “necesidad médica”, dada la disponibilidad de “alternativas razonables” (formas más sencillas y seguras de evitar la trasmisión del virus), así como de tratamientos antirretrovirales. El fundamento de la edición de la línea germinal fue que el gen estaba suficientemente estudiado, que el SIDA continúa siendo una enfermedad devastadora y que la infección por VIH representa -en China- un estigma que resulta en una dura discriminación. Por otra parte muchos académicos sostuvieron que los conceptos como “alternativas razonables” están sujetos –por su vaguedad- a diversas interpretaciones en el contexto de las características históricas, culturales y sociales de cada sociedad (3.1.). Los participantes en el estudio fueron parejas VIH discordantes: las esposas eran VIH negativas y sus maridos eran VIH positivos y estaban siendo tratados con medicamentos antirretrovirales.

En el artículo aquí reseñado (3.2.) se señala que tres años después de que los “bebés CRISPR” salieran a la luz pública, su evolución permanece envuelta en un secreto insondable, con inmensurables rumores. Hay quienes postulan que el cuestionado trabajo realizado por He Jiankui debería discutirse abiertamente (sin infringir privacidad y dignidad) para ayudar a los niños y a sus padres a planificar su futuro. Si bien el conocimiento y la tecnología actual no son suficientes para una evaluación completa de los riesgos que enfrentan los niños debido a sus genomas editados, el conocimiento emergente sobre los efectos potencialmente genotóxicos de la edición de genes podría guiar a los médicos de los niños sobre qué buscar. Asimismo, el análisis detallado de sus genomas podría ayudar a sus padres a evaluar los riesgos para la salud y ayudar a dar forma a la planificación familiar. Una preocupación clave es el mosaicismo genético, una condición en la que diferentes células del mismo individuo tienen diferentes genomas.