N.70 – Xenotrasplantes de órganos de porcinos en humanos

Cuando se padecen problemas cardíacos o renales incompatibles con la vida, la solución indicada es trasplantar a los pacientes órganos provenientes de donantes humanos. Pero la mayoría de los pacientes afectados nunca llega a la lista de espera para trasplante. La oferta de órganos humanos con fines de trasplante es, en la actualidad y en todo el mundo, sumamente escasa con relación a las magnitudes de necesidad y demanda. Muchas muertes podrían evitarse si se dispusiera de un mayor suministro de órganos para trasplante. Es por ello que resulta sumamente promisoria la posibilidad de xenotrasplante, en pacientes humanos, de órganos provenientes de otras especies animales. El cerdo es una de las especies indicadas para plantear la realización de xenotrasplantes, dado que el tamaño y fisiología de sus órganos son similares a los de humanos. De hecho, se utilizan comúnmente válvulas de corazón de cerdo para sustituir las humanas.

En el Newsletter DPT Nº 67, de Diciembre 2021, incluimos una reseña de varios artículos sobre “Quimerismo y xenoimplantes de órganos y tejidos provenientes de cerdos” (*). La presente reseña comprende dos artículos referidos a los xenotrasplantes de órganos de porcinos en pacientes humanos. El primero (1) se refiere al trasplante del corazón de un cerdo a un paciente humano vivo cuyas afecciones cardiovasculares implicaban un estado terminal. El segundo (2) trata sobre el xenotrasplante preclínico de riñones de porcino en un paciente con muerte cerebral. En otro orden, el tercer artículo (3), incluido en esta reseña por extensión temática, informa sobre la intervención quirúrgica totalmente robotizada de un cerdo.

1.- Primer artículo: Trasplantan el corazón de un cerdo en un paciente humano vivo 1.1.) 1.2.) 1.3.) 1.4.) 1.5.) 1.6.) (1.7.)

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland (UM-EM) trasplantaron con éxito el corazón de un cerdo modificado genéticamente en un paciente -David Bennett, de 57 años- afectado por una enfermedad cardiaca avanzada. El corazón porcino, que representaba la última y única opción terapéutica para el paciente, funciona correctamente después del trasplante realizado el 7/01/2022.

El trasplante, realizado en el Centro Médico de la UM, demuestra que el corazón de un animal modificado genéticamente (para evitar rechazo) puede funcionar en un cuerpo humano vivo. El equipo de investigadores del Programa de Xenotrasplantes de la UM había demostrado, en publicaciones previas, que la combinación de ciertas modificaciones genéticas en cerdos, junto con determinados fármacos, favorecen la supervivencia de los corazones porcinos al ser implantados en primates no humanos. Pero todavía no se había realizado un xenotrasplante de un corazón de cerdo modificado genéticamente en un paciente humano.

Esta intervención fue la culminación de años de investigación altamente compleja para perfeccionar la técnica en animales. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA), que supervisa los experimentos de xenotrasplantes, utilizó los datos provistos para autorizar el trasplante experimental (de emergencia por “uso compasivo”) en un paciente con enfermedad cardiaca muy avanzada que no tenía otras opciones de tratamiento. Para Bennett, someterse a esta operación, primera en su especie, era una cuestión de vida o muerte. Conectado a una máquina que le ayudaba a respirar para sobrevivir, por las características clínicas de su caso no podía optar a un trasplante de corazón convencional ni recibir un corazón artificial. Prestó su consentimiento tras haber sido informado de los riesgos del procedimiento, así como del carácter experimental de la intervención.

El nuevo corazón de Bennett es monitorizado en detalle para determinar la eficacia clínica real de la estrategia y su potencial alcance para otros pacientes que se encuentren en un estadio final de enfermedad cardiaca o no dispongan de otras opciones terapéuticas.

Modificación genética para lograr órganos compatibles

Con el propósito de evitar que los órganos animales por xenotrasplantar sean rechazados por el organismo humano, se modifica el genoma de los animales donantes eliminando genes que puedan inducir el rechazo inmediato y añadiendo (si es necesario) genes humanos que favorezcan la aceptación del órgano. El cerdo que actuó como donante, de 1 año y 109 kg, tenía 10 genes editados antes del nacimiento. Por una parte, tenía inactivados 4 genes del genoma porcino: 3 de ellos implicados en el rechazo inmediato mediado por anticuerpos, para impedir el rechazo del órgano y otro para prevenir el crecimiento excesivo del tejido cardiaco. Por otra parte, el cerdo donante tenía integrados en su genoma 6 genes humanos que inducen la producción de proteínas relacionadas con la aceptación inmunitaria del órgano. Además de los fármacos convencionales dirigidos a suprimir el sistema inmunitario, los investigadores recurrieron a un fármaco experimental producido por la empresa Kiniksa Pharmaceuticals (Lexington, Massachusetts, EE.UU.).

Este corazón fue obtenido y provisto por la empresa Revivicor (con sede en Blacksburg, Virginia, EE.UU.) especializada en medicina regenerativa, con la colaboración del equipo de la Facultad de Medicina de la UM para evaluar la efectividad de los corazones de cerdo modificado en primates. El director ejecutivo de Revivicor, David Ayares, señaló que los cerdos de la compañía se crían en una instalación cerca de Birmingham, Alabama, pero Revivicor está construyendo una instalación más grande que podrá suministrar cientos de órganos por año.

Desafíos previsibles para los trasplantes de órganos entre animales y humanos

El hecho de que el paciente humano esté vivo, después de dos meses desde el trasplante, indica que se evitó el rechazo hiperagudo inmediato, que es el primer obstáculo. El tiempo dirá si hay problemas con el rechazo crónico causado, por ejemplo, por la incompatibilidad de los complejos de histocompatibilidad mayor y menor. Se necesitará un monitoreo continuo para controlar la trasmisión de patógenos potenciales, como los retrovirus endógenos porcinos o híbridos porcinos/humanos.

Es probable que surjan diversas preguntas sobre cómo transformar los marcos regulatorios y los procedimientos para la implementación generalizada de xenotrasplantes. Si bien los xenotrasplantes podrían proporcionar órganos “a pedido”, se trata aún de una cirugía de muy alto riesgo. ¿Con qué criterios decidirá un organismo regulador o un médico si un paciente califica o no para ser incluido en un ensayo de xenotrasplante? En caso que los ensayos clínicos respalden la adopción generalizada del xenotrasplante, la amplia disponibilidad de órganos impondrá una transformación de las políticas y regulaciones en todo el mundo. Finalmente, un factor desafiante sería: ¿Cuáles serán las actitudes del público en general? ¿Será aceptable en el futuro la crianza de animales genéticamente modificados para extraer sus órganos?

2.- Segundo artículo: Xenotrasplante de grado clínico de riñones de porcino en paciente con muerte cerebral (2.1.) (2.2.) (2.3.)

Para quienes padecen insuficiencia renal crónica, la diálisis puede mantener la vida durante algún tiempo, pero el trasplante ofrece mayor esperanza y calidad de vida a quienes logran acceder al mismo. Muchas muertes podrían evitarse si se dispusiera de un mayor suministro de riñones para trasplante.

En el artículo aquí reseñado la Facultad de Medicina Marnix E. Heersink de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) presenta la primera investigación revisada por pares sobre el trasplante de grado clínico de riñones de cerdos modificados genéticamente en un individuo humano con muerte cerebral, reemplazando los riñones nativos del receptor. Los resultados del estudio demuestran cómo el xenotrasplante podría contribuir a superar la crisis mundial de escasez de órganos.

La institución, junto con sus asociados, realizó importantes inversiones en xenotrasplantes -durante casi una década- con la expectativa de obtener logros relevantes para la humanidad. En la intervención comentada, los riñones trasplantados se tomaron de cerdos que habían sido modificados genéticamente con 10 ediciones genéticas clave para tornarlos aptos para ser el trasplante a humanos. Una vez trasplantados, los riñones filtraron sangre, produjeron orina y, lo que es más importante, no fueron rechazados y permanecieron viables hasta que finalizó el estudio (77 horas después del trasplante). El equipo reunió datos de seguridad y viabilidad que serán útiles para comenzar un ensayo clínico en humanos vivos con enfermedad de insuficiencia renal en etapa terminal. El estudio contó con el apoyo de la empresa biotecnológica United Therapeutics Corporation, que subvencionó a la UAB para lanzar el innovador programa de xenotrasplantes. Por otra parte, el cerdo modificado genéticamente (marca UKidney™) fue producido y proporcionado por la empresa Revivicor, Inc., una subsidiaria de United Therapeutics.

Durante el estudio se cumplieron estándares y pasos análogos a los que se aplicarían en un ensayo clínico de Fase I de un xenotrasplante en humano vivo. Se contó previamente con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional y del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, así como una confirmación de compatibilidad de tejidos. En términos generales, los pasos fueron los siguientes: (a) los riñones se extrajeron del cerdo donante en una instalación quirúrgicamente limpia y libre de patógenos, (b) los riñones se almacenaron, transportaron y procesaron para su implantación con medidas similares a las adoptadas con riñones humanos, (c) antes de la cirugía, el receptor con muerte cerebral y el animal donante se sometieron a una prueba de compatibilidad cruzada para determinar si exhibían una adecuada compatibilidad de tejido (fue la primera vez que se validó una prueba cruzada prospectiva entre humano y cerdo), (d) se extrajeron los riñones nativos del receptor y se colocaron los riñones del cerdo en las ubicaciones anatómicas utilizadas para los riñones de donantes humanos, con las mismas uniones a la arteria renal, la vena renal y el uréter que transporta la orina desde el riñón hasta la vejiga, (e) el receptor recibió la terapia estándar de inmunosupresión utilizada en el alotrasplante de riñón de persona a persona.

El receptor (Jim Parsons), de 57 años, era un donante de órganos registrado en Legacy of Hope (la organización de obtención y asignación de órganos de Alabama), pero sus órganos no eran aptos para la donación. Tras su muerte cerebral su familia permitió que la UAB mantuviera a Parsons conectado a un respirador para que su organismo continuara funcionando durante el estudio.

3.- Tercer artículo: Cirugía robótica autónoma en cerdos (3.1.) (3.2.)

Los sistemas de cirugía robótica autónoma (Autonomous Robotic Surgery, ARS) -que operan con supervisión humana mínima- tienen el potencial de mejorar sustancialmente la eficiencia, seguridad y consistencia en comparación con la actual cirugía asistida por robot (robot-assisted surgery, RAS).

La ARS de tejidos blandos requiere sistemas de imágenes precisos y confiables para detectar y rastrear el tejido objetivo, estrategias de planificación de tareas complejas y la ejecución precisa de planes mediante herramientas robóticas diestras y algoritmos de control adaptables a situaciones quirúrgicas dinámicas. La anastomosis es una tarea de cirugía de tejidos blandos que requiere alta maniobrabilidad y repetibilidad, y su ejecución mediante ARS requiere técnicas complejas de obtención de imágenes, rastreo de tejidos y planificación quirúrgica, así como una ejecución precisa a través de estrategias de control altamente adaptables a entornos no estructurados y deformables. En el entorno laparoscópico, los sistemas de ARS deben afrontar dificultades adicionales como el limitado acceso y visibilidad del tejido objetivo, las alteraciones asociadas al movimiento respiratorio, y la necesidad de una alta maniobrabilidad y repetibilidad bajo restricciones de movimiento y visión.

En el artículo aquí reseñado, un equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins (JHU) describe una estrategia de ARS mejorada para la cirugía laparoscópica de tejidos blandos y se muestra la viabilidad de ejecutar anastomosis del intestino delgado in vivo en modelos porcinos. Se compararon los criterios de calidad de la anastomosis (incluidas la colocación de la aguja, el espacio entre las suturas, el tiempo de finalización, la permeabilidad de la luz y la presión de fuga) del sistema ARS desarrollado, la cirugía laparoscópica manual y la RAS. Los resultados indican que el sistema ARS superó a la técnica manual de cirujanos expertos y a la técnica RAS en términos de consistencia, precisión y resultados para el paciente. .

STAR: La “estrella” del quirófano

El robot, denominado “Smart Tissue Autonomous Robot (STAR)”, diseñado por investigadores de la JHU, realizó una cirugía laparoscópica para unir dos extremos de intestino en 4 cerdos. Este procedimiento requiere un alto nivel de precisión y movimientos repetitivos durante la sutura. El más mínimo temblor o la falta de un punto podrían provocar una fuga con desfavorables consecuencias para los pacientes. El STAR es un sistema guiado por visión creado principalmente para suturar tejidos blandos. Para realizar esta intervención los investigadores de la JHU equiparon al robot con características adicionales -como herramientas de sutura especializadas y avanzadas tecnologías de imágenes- que aumentaron sus capacidades de autonomía y precisión quirúrgica. Además, el robot es guiado por un endoscopio tridimensional basado en luz estructural, un algoritmo de seguimiento basado en aprendizaje automático, y un novedoso sistema de control que puede ajustar el plan quirúrgico en tiempo real.

La mayor particularidad de STAR reside en fue el primer sistema robótico que formuló, adaptó y ejecutó un plan quirúrgico en tejido blando con una supervisión humana mínima. Los investigadores no profundizaron en los objetivos futuros para el robot ni cuándo podría utilizarse para realizar cirugías en humanos vivos.