N.75 – Bacterias ultrarresistentes, estancamiento

El descubrimiento de los antibióticos resultó en una “revolución” en medicina y ayudó a salvar millones de vidas. Sin embargo, su uso descontrolado favoreció la emergencia de bacterias que desarrollaron mecanismos de resistencia a los antibióticos.

La presente reseña comprende dos artículos. El primero (1) informa sobre la reciente alerta de la OMS sobre el “estancamiento” en el desarrollo de nuevos antibióticos. El segundo (2) se refiere a los bacteriófagos como herramientas biomédicas frente a poderosas superbacterias.

1.- Primer artículo: La OMS alerta sobre el “estancamiento” en el desarrollo de nuevos antibióticos (1)

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el desarrollo de nuevos antibióticos está “estancado” y es insuficiente para hacer frente a la creciente amenaza de la resistencia microbiana, Desde 2017, solo se han aprobado 12 antibióticos, 10 de ellos de clases que ya enfrentan resistencias. “El rezago en el descubrimiento de tratamientos antibacterianos, y aún más en el de tratamientos innovadores, supone un serio reto para superar la creciente pandemia de resistencia a los antimicrobianos y nos deja a todos cada vez más vulnerables a las infecciones bacterianas, incluidas las más simples”, dijo Hanan Balkhy, subdirectora de la OMS para esta área.

En términos más generales, el informe señala que, de los 77 antibacterianos en fase de desarrollo clínico, 45 son “tradicionales” y 32 son “no tradicionales”. Entre estos últimos se encuentran los anticuerpos monoclonales y los bacteriófagos, que ofrecen nuevas oportunidades -desde diferentes ángulos- para abordar las infecciones por bacterias resistentes a los antimicrobianos. La resistencia a la mayoría de los nuevos fármacos se registra, en promedio, 2 ó 3 años después de su entrada en el mercado.

Entre los obstáculos para el desarrollo de nuevos fármacos se enuncian: (a) el largo camino hasta la aprobación, (b) el alto coste, y (c) las bajas tasas de éxito. Dado que en anteriores reseñas nos hemos referido a los factores (b) y (c), a continuación se proporcionan elementos de juicio sobre el factor (a).

El largo camino hasta la aprobación

En la actualidad se demora entre 10 y 15 años para lograr que un candidato a antibiótico pase de la fase preclínica a la clínica. En el caso de los antibióticos de las clases ya existentes, sólo 1 de cada 15 en fase de desarrollo preclínico llega a los pacientes. En el caso de los más innovadores, la cifra se reduce a 1 de cada 30 candidatos. De los 27 antibióticos que hoy abordan patógenos prioritarios y se hallan en fase de desarrollo clínico, sólo 6 cumplen al menos uno de los criterios de innovación de la OMS. Por otra parte, la pandemia de COVID-19 también obstaculizó el progreso, retrasó los ensayos clínicos y desvió la atención de los ya limitados inversores.

La OMS señala que se necesitan inversiones urgentes y concertadas en investigación y desarrollo por parte de los gobiernos y del sector privado para acelerar y ampliar la oferta de antibióticos, especialmente aquellos que puedan tener un impacto relevante en entornos de bajos recursos.

2.- Segundo artículo: Los bacteriófagos como herramientas biomédicas frente a poderosas superbacterias (2)

1.- Bacterias resistentes a antibióticos

Se denomina bacterias multirresistentes (“multidrug-resistant”, MDR) o “superbacterias” a aquellas bacterias que pueden adquirir resistencias a múltiples antibióticos. La propagación de estas bacterias MDR se constituye hoy en una amenaza mundial y ocasiona grandes pérdidas humanas y económicas.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera ciertos grupos de bacterias MDR como “de alto riesgo”, siendo algunas de ellas de prioridad crítica, debido a su alta propagación y a sus elevadas tasas de resistencia. Algunos ejemplos son Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y varias enterobacterias como Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia sp. y Proteus sp. Como para algunas de esas bacterias MDR no existen tratamientos eficaces, resultan en un problema global que requiere una solución rápida mediante el desarrollo de terapias alternativas.

Los bacteriófagos (en adelante “fagos”, que son virus de bacterias) se postulan como una alternativa promisoria dada su elevada especificidad, multiplicación en el lugar de la infección, bajo coste de producción y capacidad de coevolucionar con las bacterias hospedadoras. Las aplicaciones biomédicas de los fagos incluyen su uso terapéutico, así como en diagnóstico y prevención. Su aplicación puede ser directa, utilizando los propios fagos, o indirecta, a través de enzimas específicas derivadas de los mismos. Además, existe la posibilidad de realizar tratamientos combinados de fagos con antibióticos, así como el uso de fagos modificados genéticamente.

En el artículo aquí reseñado se presentan aplicaciones relevantes de los fagos en biomedicina, así como los desafíos que enfrenta su uso clínico. El artículo contiene múltiples detalles, taxonomías, antecedentes, datos, casos y ejemplos que –por razones de espacio- se omiten en esta reseña.

2.- Los fagos como herramientas terapéuticas antibacterianas

Los fagos fueron descubiertos hacia 1915. La necesidad de desarrollar alternativas a los antibióticos los puso ahora en el punto de mira, aunque la falta de regulación en los países occidentales hace que su uso esté restringido a casos concretos como “terapia compasiva”. Cabe destacar que la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU.) autorizó recientemente el uso de fagos en pacientes Covid-19 en unidades de cuidados intensivos, debido a las altas tasas de mortalidad asociadas a infecciones secundarias producidas por bacterias nosocomiales en ese tipo de pacientes.

El uso de fagos presenta múltiples ventajas frente a los antibióticos:

(a) Elevada especificidad: Cada fago puede reconocer una cepa hospedadora concreta que presente los receptores específicos para ese fago. Los antibióticos, por el contrario, son generalistas y suelen afectar no solo a la cepa patógena, sino también a otras bacterias, incluyendo las que forman parte de la microbiota beneficiosa. Por otro lado, la elevada especificidad de los fagos representa también una desventaja, dado que muchas enfermedades son causadas por más de una cepa bacteriana. Sin embargo, es posible ampliar el rango de acción mediante “cócteles de fagos” (una combinación de fagos que pueden infectar cepas diferentes). También pueden realizarse experimentos de evolución dirigida para “entrenar” a los fagos y aumentar su rango de infección y/o capacidad lítica.

(b) Capacidad para replicarse en el interior de sus hospedadores: Debido a su alta capacidad replicativa, la producción de fagos es relativamente sencilla y económica. Además, se están realizando diversos estudios con el objetivo de optimizar el rendimiento de fagos a gran escala.

(c) Capacidad para contrarrestar resistencias: Si bien las bacterias pueden generar mecanismos de resistencia a los fagos, éstos pueden contrarrestar tales resistencias adaptándose y evolucionando para preservar su capacidad de infectar a la bacteria diana. Los fagos pueden considerarse como “medicamentos adaptativos”.

(d) Gran polivalencia: Los fagos presentan una gran polivalencia, pudiendo utilizarse para una amplia variedad de funciones, tanto solos como formando parte de “cócteles”, en combinación con antibióticos o haciendo uso de enzimas derivadas de los mismos.

Sin perjuicio de las referidas ventajas, la aplicación clínica de los fagos resulta hoy limitada debido a la ausencia de legislación y de medidas regulatorias apropiadas para su uso en países occidentales.

3.- Aplicaciones de los fagos en biomedicina

Las aplicaciones de los fagos en biomedicina son sumamente diversas, tanto en terapéutica, como en prevención y diagnóstico. Pueden utilizarse tanto de forma individual como combinando varios de ellos en “cócteles”, lo que permite aumentar el rango de infección como disminuir la probabilidad de que se generen resistencias. Otra posibilidad es su administración en combinación con antibióticos, el uso de enzimas derivadas de fagos, o incluso como mecanismo de interferencia con virus eucariotas. Por otra parte, como pueden ser modificados genéticamente, exhiben múltiples ventajas como promover la actividad lítica, modificar la diana, o crear fagos sintéticos capaces de reconocer células eucariotas, como por ejemplo células cancerígenas. La revisión aquí reseñada se centra en la lucha contra bacterias MDR.

3.1.- Los fagos en prevención

Los fagos pueden pueden servir como agentes desinfectantes y usarse para prevenir y evitar infecciones bacterianas. Dado que múltiples infecciones bacterianas son transmitidas a través de alimentos, el uso de fagos en la industria alimentaria también puede tener una función profiláctica.

3.2.- Los fagos en diagnóstico

Hoy continúa siendo laborioso tipificar bacterias o formular un diagnóstico preciso en infecciones bacterianas. Como los fagos exhiben una gran especificidad por sus hospedadores, podría ser de gran relevancia diagnóstica disponer de librerías de fagos capaces de reconocer bacterias de forma específica. Pueden usarse fagos completos o proteínas derivadas de los mismos que estén implicadas en reconocimiento de la bacteria diana.

3.3.- Los fagos como agentes terapéuticos

Para el uso terapéutico de fagos frente a infecciones bacterianas, generalmente se requieren fagos líticos debido a que pueden destruir la bacteria hospedadora, a diferencia de los fagos atemperados que insertan su genoma en el genoma de la bacteria hospedadora y tienen menor actividad bactericida. Dado que en los países occidentales la legislación no permite todavía la comercialización y aplicación de fagos en clínica, la gran mayoría de estudios realizados en esta área son in vitro o utilizando modelos animales. Sin embargo, en algunos países se permite su uso como “tratamiento compasivo”. También se han usado fagos en medicina personalizada, formando parte de preparaciones magistrales en centros hospitalarios europeos.

4.- Enzimas derivadas de fagos

Gracias a enzimas que provocan la rotura de las membranas o paredes bacterianas, los fagos codifican proteínas capaces de realizar funciones muy diversas, desde el reconocimiento y la entrada del fago en la bacteria, hasta la liberación de nuevos virus mediante la lisis. Dichas enzimas se pueden utilizar como “enzibióticos”, aplicándolas directamente sobre las bacterias a eliminar. Las enzimas derivadas de fagos pueden ser fabricadas y modificadas mediante biología sintética para mejorar parámetros relacionados con el espectro de acción, posibilidad de emergencia de resistencias e inmunogenicidad. Estas enzimas modificadas son de gran interés ya que reducen efectos secundarios, y además resultan útiles frente a patógenos intracelulares.

5.- Fagos en combinación con antibióticos

Diversos estudios demuestran la utilidad de combinar fagos con antibióticos para tratar infecciones bacterianas. De hecho, en múltiples casos en los que se utilizó la fagoterapia en pacientes con resultados muy positivos no se remitió el uso de antibióticos, produciéndose una posible acción sinérgica.

Sin embargo, este tipo de combinaciones pueden presentar desventajas, como la posibilidad de generar cepas con doble resistencia, tal y como puede ocurrir con los “cócteles”, o favorecer el crecimiento de bacterias resistentes a antibióticos, dado que en algunas combinaciones fago-bacteria estudiadas los fagos han mostrado preferencia por las cepas sensibles a antibióticos. Por otro lado, los antibióticos pueden interferir en funciones metabólicas de la bacteria indispensables para que esta sea infectada por el fago. Esto da lugar a incompatibilidades entre ambos tratamientos y a la emergencia de efectos antagonistas. Las combinaciones de fago y antibiótico resultan interesantes también porque puede haber efectos sinérgicos entre ambos: efecto sinérgico fago-antibiótico (PAS).

6.- Innovación en fagoterapia

La enorme polivalencia de los fagos presenta muchas posibles aplicaciones con un gran potencial terapéutico. La elaboración de librerías de fagos (mediante “phage display”) es una herramienta con multitud de posibilidades. También exhibe un relevante potencial la ingeniería genética de fagos, la cual incrementa las posibilidades del uso de fagos y su optimización. También se explora la posibilidad de combinar fagos con otros compuestos como es el caso de medicamentos anticancerígenos, para tratar infecciones con bacterias MDR. Es frecuente que ambos agentes presenten un efecto sinérgico aumentando la eficacia del tratamiento.

7.- Problemática del uso de fagos en biomedicina

El uso de fagos en biomedicina presenta todavía ciertas desventajas, tales como la emergencia de bacterias resistentes a los antibióticos o a los propios fagos, lo cual también ocurre en la naturaleza. Sin embargo, existen soluciones para minimizar la emergencia de resistencias, como puede ser el uso de “cócteles” de fagos. Otra opción es llevar a cabo experimentos de evolución dirigida en el laboratorio para favorecer la adaptación y obtener fagos capaces de contrarrestar los mecanismos de resistencia. Por otro lado, la aparición de fagorresistencias no siempre es una desventaja desde el punto de vista clínico, dado que los fenotipos resistentes a fagos pueden derivar en bacterias avirulentas.

Conclusiones

Frente a la creciente resistencia a los antibióticos, los fagos se postulan como una de las alternativas más prometedoras en la lucha contra bacterias MDR. Algunas de sus ventajas son su elevada especificidad, así como su capacidad de multiplicarse en el lugar de infección y de coevolucionar con sus bacterias hospedadoras. Los fagos también presentan una elevada polivalencia, ya que se pueden utilizar tanto por sí solos como en “cócteles”, en combinación con antibióticos o modificados genéticamente. Además, pueden aplicarse también en agricultura, ganadería y veterinaria, tanto en tratamiento como en prevención y diagnóstico.

Sin embargo, la fagoterapia presenta diversas limitaciones en materia de legislación y medidas regulatorias. Actualmente, solo se permite su uso en casos muy particulares y como “tratamiento compasivo”. Las perspectivas para su aplicación en clínica requieren de una mayor investigación en el área, lo que conlleva una mayor inversión. Finalmente se destaca la prioridad de realizar labores de divulgación a nivel social para dar a conocer esta terapia y favorecer un adecuado marco legislativo y regulatorio.