N.77 – Usos medicinales del Cannabis

La planta de Cannabis se ha utilizado, durante miles de años, con propósitos medicinales. Sus componentes químicos (cannabinoides, terpenos y flavonoides) activan receptores -en todo el cuerpo- que producen efectos farmacológicos; en particular, en el sistema nervioso central y el sistema inmunitario. El cannabis se utiliza hoy para el tratamiento de enfermedades como diabetes, Parkinson, epilepsia, mieloma, psoriasis, fibromialgia, estrés postraumático, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, dolor crónico y fracturas de huesos, así como en la reducción de las náuseas durante la quimioterapia.

En EE.UU el cannabis es una sustancia controlada y se la cataloga como una droga de clasificación I (con alto potencial de abuso y no aceptada para uso médico). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) no aprobó el uso de cannabis como tratamiento de ninguna afección, sin perjuicio de que muchos estados legalizaron el cannabis medicinal y los productos de venta libre que contienen compuestos de cannabis.

La presente reseña comprende siete artículos vinculados con el uso de cannabis con fines medicinales. El primero (1) se refiere al diseño, desarrollo y cultivo de un cannabis superpotenciado para uso medicinal. El segundo (2) trata sobre los factores que determinan el liderazgo de Israel en investigación e industrialización del cannabis para uso médico. El tercero (3) aborda el impulso del gobierno israelí a la inversión en cannabis medicinal. El cuarto (4) trata sobre cómo se traslada el conocimiento israelí sobre cannabis al mercado estadounidense del bienestar. El quinto (5) trata sobre la seguridad del cannabidiol en los alimentos. El sexto (6) aborda la problemática y los criterios para la evaluación de los beneficios y costos del uso de cannabis con fines medicinales. En el séptimo (7) se resalta que toda sustancia que ingresa en nuestro cuerpo tiene efectos secundarios, con ejemplos vinculados con cannabis.

1.- Primer artículo: Diseñan, desarrollan y cultivan un cannabis superpotenciado para fines medicinales (1.1.) (1.2.)

Una planta de cannabis contiene, al menos 200 ingredientes activos. La capacidad de diseñar plantas con diferentes proporciones de algunos de esos componentes abre un amplio abanico de oportunidades para potenciar el uso medicinal del cannabis.

Un equipo de investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén (HU), dirigido por el profesor Alexander (Sasha) Vainstein de la Facultad de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente Robert H. Smith de la HU, se propuso intervenir en las vías bioquímicas de la planta de cannabis para aumentar (o disminuir) la producción de determinadas sustancias activas para uso médico. Para ello, desarrolló técnicas innovadoras de ingeniería del genoma que permiten: (a) manipular ciertos ingredientes clave en la planta, (b) desarrollar y cultivar nuevas “variedades de diseño” adecuadas para usos médicos específicos, y (c) modificar atributos, como textura, color o aroma.

El equipo diseñó con éxito una planta de cannabis que –con relación al “estándar”- tiene niveles más altos de sustancias con relevancia médica: (a) se aumentó en un 17% el nivel de tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente psicoactivo, (b) se aumentó en un 25% el nivel de cannabigerol (CBG), conocido como “la madre de todos los cannabinoides”, y (c) se aumentó entre un 20% y 30% la proporción de terpenos, que maximizan los efectos euforizantes del cannabis.

La investigación se llevó a cabo junto con la empresa israelí Mariana Bioscience Ltd. que se especializa en la mejora genética del cannabis. El equipo manipuló un virus de origen vegetal para expresar los genes que influyen en la producción de sustancias activas en la planta. Luego desarrollaron una tecnología innovadora para facilitar las reacciones químicas que aumentan las cantidades de sustancias deseadas. Se prevé que los resultados de este estudio serán valiosos tanto para la industria, para aumentar el rendimiento en sustancias activas, así como para desarrollar, cultivar y optimizar nuevas cepas para uso medicinal.

2.- Segundo artículo: El liderazgo de Israel en investigación e industrialización del Cannabis para uso médico (2)

Con base en un sistema en el cual participan investigadores, productores, emprendedores y la industria farmacéutica, bajo directrices del gobierno, Israel se halla hoy en el centro del enorme crecimiento del mercado global del cannabis para uso médico. Por ejemplo, la Universidad Hebrea de Jerusalén (HU) tiene un centro multidisciplinario de investigación del cannabis, la Universidad de Ariel ofrece un curso sobre su uso medicinal, la Organización Volcani para la Investigación Agrícola constituyó un instituto de investigación, mientras que la aceleradora de emprendimientos Cann10 auspicia cada año la Conferencia Internacional de Cannabis Médico, e iCAN organiza también anualmente CannaTech, un encuentro sobre innovación en ese campo.

A continuación se presentan 5 razones por las que Israel está a la cabeza de la investigación y la industrialización del cannabis con uso medicinal:

(a) Investigación: Israel es calificada frecuentemente como “capital de la investigación de marihuana para uso médico”. El gobierno israelí viene fomentando la investigación sobre el cannabis desde el decenio de 1970, y el país .es hoy un líder protagónico de esa investigación en el mundo. Hay una relevante inversión gubernamental, más de dos docenas de grupos trabajando en la materia, y visitantes de todo el mundo interesados en sus desarrollos.

(b) Ingeniería genética: Los investigadores israelíes están entre los líderes mundiales en la modificación de la estructura molecular de la marihuana para adaptar los cannabinoides, o componentes químicos de éstos, a receptores específicos para el tratamiento de determinados síntomas de diversas enfermedades. Es más fácil llevar a cabo investigaciones y estudios clínicos con cannabis en Israel que en cualquier otro país del mundo.

(c) Tecnologías agrícolas: Tikun Olam es el primer y principal proveedor de cannabis para uso médico en Israel, y uno de las líderes globales en el sector. Desarrolló unas 230 variedades exclusivas que se usan en pruebas clínicas. En Israel se han desarrollado numerosos emprendimientos con tecnologías agrícolas para el mercado de la marihuana médica.

(d) Industria farmacéutica: El gobierno israelí reguló el uso medicinal del cannabis y lo hizo accesible por medio de receta. El Ministerio de Salud trabaja con universidades e instituciones médicas para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos y tratamientos. Las compañías internacionales suelen colaborar con instituciones académicas y médicas para crear nuevos medicamentos.

(e) Dispositivos: El cannabis requiere, para su consumo medicinal, sistemas de suministro para la dosificación apropiada, por ejemplo: tabletas, bebidas, geles, aceites, lociones, aerosoles, toallitas, cremas, enjuagues, masticables, parches, inhaladores o cigarrillos. Y aquí es donde entra en juego la creatividad israelí para el diseño, desarrollo y producción de los respectivos dispositivos.

3.- Tercer artículo: El gobierno israelí impulsa la inversión en cannabis medicinal (3.1.) (3.2.)

La capitalización de mercado de las empresas dedicadas a la industria del cannabis medicinal alcanzó, durante los últimos años, altísimos niveles en la Bolsa de Tel Aviv. Las start-ups en el sector exhiben un notable crecimiento con grandes posibilidades de expansión. Para posicionar al país en el negocio del cannabis medicinal a nivel global, la Autoridad de Innovación de Israel, dependiente del Ministerio de Economía, abrió una incubadora de start-ups en ese campo: CanNegev Technology Incubator in Yeruham. Esta incubadora -considerada la primera iniciativa del mundo con financiación pública en este campo- tiene su sede en el desierto del Neguev, en el sur de Israel, y abre sus puertas a pequeñas empresas innovadoras en el campo de la marihuana con fines médicos. Estará gestionada por el fondo OurCrowd, la farmacéutica Perrigo y la productora de cannabis medicinal israelí Bol Pharma. La Autoridad de Innovación prevé destinar alrededor de U$S 43 millones en la operación en los próximos cinco años.

4.- Cuarto artículo: Traslado del conocimiento israelí sobre Cannabis al mercado estadounidense del bienestar (4)

Hasta hace unos años los consumidores estadounidenses se interesaban por cualquier producto de cannabis (cremas, yogures, harinas, postres). Hoy son más selectivos y buscan marcas en las que puedan confiar para obtener los efectos prometidos: mitigar el dolor, calmar la ansiedad, acelerar la recuperación, etc.

La empresa Day Three Labs (denominada así porque la vegetación apareció al tercer día bíblico de la creación) tiene su sede en Denver (Colorado, EE.UU.). Se lanzó a principios de 2020 para poner en acción –en EE.UU- la renombrada ciencia e innovación del cannabis de Israel. Según su director ejecutivo y cofundador -Josh Rubin- “La posibilidad de tener productos diferenciados requiere innovación, e Israel es la puerta de entrada a la innovación para el cannabis”. Una de las compañías de cannabis más grandes de EE.UU. solicitó a Day Three Labs que la ayudara a desarrollar comestibles funcionales con biodisponibilidad mejorada y control de la experiencia del usuario. Otras empresas, no solo de EE.UU., se han aliado con Day Three para desarrollar productos innovadores que pueden validarse con estudios en Israel, mientras que serؙía prácticamente imposible hacerlo en EE.UU. Esto se debe a que la ley federal de EE.UU. clasifica al cannabis como una sustancia ilegal, sin perjuicio de que muchos estados legalizaron el cannabis medicinal y productos de venta libre que contienen compuestos de cannabis.

El cofundador y director de operaciones de Day Three Labs, con sede en Israel -Rafi Cohen- supervisa una operación de I+D con el respaldo de más de 50 años de investigación -mundialmente reconocida- sobre el cannabis. El propósito de la empresa es traducir y trasladar los conocimientos y la experiencia israelíes en soluciones para el mercado de cannabis para adultos en América del Norte., que abarca salud y bienestar, terapias para la piel, cosméticos, alimentos y bebidas, entrenamiento deportivo y recuperación, cuidado personal y bucal, salud de mujeres y varones, intimidad y cuidado de mascotas. Las terapias para la piel y los cosméticos que contienen cannabinoides y terpenos bioactivos representan un mercado naciente, creciente y con grandes oportunidades de mayor crecimiento. Los productos de consumo basados en cannabis pueden adoptar la forma de pastas, geles, aerosoles, toallitas, cremas, enjuagues, masticables, polvos, ingredientes para hornear, galletas, aceites, cápsulas, lociones, ungüentos, bebidas y otros tipos de consumibles. El equipo de Day Three está ampliamente conectado con la comunidad científica del cannabis israelí, lo que brinda una ventaja a los clientes estadounidenses, a quienes les costaría mucho más invertir en I+D interna, dadas las limitaciones locales, que externalizar la I+D en Israel, que cuenta con todas las capacidades requeridas. Por lo tanto, la firma está impulsando la innovación en América del Norte y brindando una ruta para que los clientes en EE.UU. puedan innovar.

5.- Quinto artículo: Seguridad del Cannabidiol como ingrediente alimentario (5.1.) (5.2.)

El cannabidiol (CBD) es, junto con el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabinoide más abundante en la marihuana. Los usos propuestos del CBD como ingrediente alimentario incluyen aceites, aerosoles, vitaminas y minerales. Cuando la Comisión Europea recibió más de 150 solicitudes referidas al CBD como nuevo alimento, solicitó a la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) un dictamen sobre la seguridad del consumo de este compuesto para los humanos. La EFSA señaló que se observaron algunos eventos adversos no aceptables en alimentos, Por otra parte, la validez de los datos resultó afectada por el hecho de que algunos participantes del estudio habían recibido otros fármacos junto con CBD. La EFSA señala que los estudios en animales muestran efectos adversos significativos, particularmente en la función reproductiva. “Es importante determinar si estos efectos también se observan en humanos”, según un resumen del informe.

La farmacóloga Cecilia Hillard del Medical College of Wisconsin acoge con satisfacción el informe. Le preocupa el impacto del CBD en el cerebro humano en desarrollo. “Vemos efectos bastante significativos en la descendencia de animales expuestos al CBD durante el desarrollo”, agrega, citando investigaciones en su laboratorio. Hillard pregunta por qué uno querría poner CBD en los alimentos, aunque esto ya ha sucedido en EE.UU.

La EFSA concluyó que las brechas de datos deberán cerrarse como parte del proceso de evaluación y autorización de seguridad, y que esto depende de los solicitantes que pretenden usar CBD en los alimentos. “Hemos identificado varios peligros relacionados con la ingesta de CBD”, dijo el presidente del panel, Dominique Turck, en un comunicado, pero “hasta este momento no hemos concluido que el CBD no sea seguro como alimento”.

 
6.- Sexto artículo: Evaluación del uso medicinal del cannabis: Análisis beneficio-costo (6.1) (6.2)

Dado el creciente consumo global de productos de cannabis para usos medicinales, se necesitan estudios rigurosos para evaluar los efectos de dichos productos sobre los síntomas objetivo y los eventos adversos (médicos y psiquiátricos) asociados, en particular el trastorno adictivo por consumo de cannabis (“Cannabis use disorder, CUD”). Según datos de EE.UU. desarrollan CUD más del 30% de los adultos estadounidenses que consumen cannabis, con un 23% que desarrolla CUD grave y, a menudo, con tolerancia al delta-9-tetrahidrocannabinol (THC): el componente primario de la planta que provoca efectos psicoactivos (sobre la percepción y el estado de ánimo) y síntomas de abstinencia. Además, el consumo de cannabis se ha asociado con deterioro cognitivo, trastornos psicóticos y depresivos, manía y hasta suicidio. Por lo tanto, es imperativo comprender mejor tanto los beneficios como los riesgos potenciales del consumo de cannabis con fines medicinales.

A pesar de las evidencias no concluyentes acerca de su eficacia, la popularidad del uso medicinal del cannabis aumentó significativamente en 12 países, incluidos Canadá, Reino Unido y Australia, 36 estados de EE. UU. y el Distrito de Columbia, donde se comercializa para uso médico mediante una “tarjeta de marihuana medicinal” (TMM). Frente a la carencia de datos sobre si las tasas de adicción en adultos con TMM son similares a las de quienes consumen cannabis con fines recreativos, el estudio aquí reseñado tuvo como objetivo: “Evaluar el efecto (beneficios y riesgos) de obtener una TMM sobre los síntomas clínicos y de CUD en adultos, con principal atención al dolor crónico, insomnio, ansiedad o síntomas depresivos”. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado y simple ciego realizado en el área metropolitana de Boston entre el 1/07/2017 al 31/07/2020. Involucró a 186 participantes adultos de 18 a 65 años (edad promedio: 37,2 años), con 122 mujeres (65,6%) que deseaban disponer de una TMM. Los participantes fueron aleatorizados con estratificación por principal sintomatología a tratar, edad y sexo en 2 grupos: (a) grupo de adquisición inmediata (GAI) de TMM, a quienes se permitió obtener una TMM inmediatamente después de la aleatorización, y (b) grupo de adquisición tardía (GAT) de TMM, a quienes se pidió que esperaran 12 semanas antes de obtener una TMM. Todos los participantes pudieron continuar con su atención médica o psiquiátrica habitual.

Los investigadores encontraron que las probabilidades de desarrollar un CUD fueron casi dos veces mayores entre los integrantes del GAI que entre los del GAT. Los principales hallazgos informados fueron: (a) la adquisición de una TMM aumentó la incidencia y la gravedad del trastorno CUD y no produjo una mejora significativa en el dolor, la ansiedad o los síntomas depresivos, pero mejoró la calidad (autoinformada) del sueño, y (b) es necesaria una mayor investigación sobre los beneficios de poseer una TMM para los síntomas de insomnio y el riesgo de CUD, particularmente para aquellos con ansiedad o síntomas depresivos. Con relación a este estudio se publicaron diversos cuestionamientos conceptuales, clínicos y metodológicos. Se señala, por ejemplo, que si bien el “cannabis medicinal no es inocuo, su perfil de seguridad es muy superior al de muchos fármacos convencionales como los opioides y las benzodiacepinas”.

 
7.- Séptimo artículo: Toda sustancia que ingresa en nuestro cuerpo tiene efectos secundarios (7)

Cada sustancia que ingresa a nuestros cuerpos, en dosis suficientemente altas, causará efectos tóxicos. Paracelso afirmaba que “la dosis hace al veneno”. El desafío con las drogas reside en equilibrar esa toxicidad potencial con los efectos favorables. Los químicos, toxicólogos y farmacólogos dividen a los efectos de los fármacos en efectos “dentro del objetivo” y “fuera del objetivo”. Los primeros están integrados al mecanismo de la droga, debiendo asegurarse una gran diferencia (“ventana terapéutica”) entre la dosis terapéutica y la tóxica. Por ejemplo, el paracetamol es un medicamento de uso común con una ventana relativamente pequeña, que puede producir un metabolito peligrosamente tóxico si se toma en exceso o con alcohol.

Algunos efectos dentro del objetivo no pueden evitarse totalmente; por ejemplo, las drogas opioides tienen alta capacidad para aliviar el dolor, pero presentan también alto riesgo de adicción. Los efectos fuera del objetivo son -por definición- impredecibles. La única forma de descubrirlos es a través de sistemas vivos (por ejemplo, modelos animales), pero ello tampoco garantiza la seguridad en pacientes humanos.

En otros casos no se sabe si algo está dentro o fuera del objetivo, principalmente porque no se entiende nítidamente el objetivo. Un ejemplo de esto es el rimonabant, un antagonista cannabinoide que estaba en desarrollo para tratar la obesidad. La idea era que así como el cannabis provoca sensación de hambre, los bloqueadores de cannabinoides disminuirían esa sensación. Pero si bien ese fue el caso, en los ensayos clínicos, algunos participantes informaron pensamientos intrusivos de suicidio. Esto puso fin a cualquier expectativa de aprobación como medicamento para bajar de peso.

Una buena parte de ese tipo de efectos puede descubrirse -con buena suerte- en los ensayos clínicos. Pero si no fuera así, solo se los descubrirá una vez que el medicamento llegue al mercado y lo tomen muchas más personas de las que podrían dosificarse en los ensayos. Algunas personas pueden tener una reacción repentina y posiblemente severa a una sustancia que para otros resultará inocua. Al igual que con la eficacia, la seguridad en humanos solo puede probarse realmente en humanos, y la determinación del grado de ambas puede resultar más compleja de lo que esperaba.