N.79 – Parches transdérmicos

Los parches transdérmicos son dispositivos que se adhieren a la piel para proporcionar recursos terapéuticos u obtener información para detección o diagnóstico de enfermedades. Están compuestos por: (a) una lámina impermeable de recubrimiento, (b) una matriz o reservorio donde se aloja el componente activo (mecanismo o fármaco), (c) un adhesivo y (d) una lámina de plástico que se retira antes de aplicar el parche.

Los principios activos más administrados en forma de parche son los siguientes: (a) Nitroglicerina: principalmente para prevenir la angina de pecho, (b) Fentanilo y buprenorfina: opiáceos que se emplean con fines analgésicos, (c) Nicotina: para coadyuvar en la superación de la adicción al tabaco, (d) Etinilestradiol + norelgestromina: de efectos anticonceptivo, (e) Estradiol, noretisterona: se utiliza como tratamiento hormonal durante la menopausia, (f) Testosterona: para tratar los efectos de la menopausia quirúrgica, (g) Rotigotina: para el tratamiento del Párkinson, (h) Rivastigmina: para el tratamiento del Alzhéimer. Cabe señalar que, en nuestra exploración bibliográfica, se hallaron otras aplicaciones de parches transdérmicos; por ejemplo, parches reductores de grasa corporal, masajeadores, reafirmantes de la piel, anticelulíticos, para tratar la artritis o para reparar el manguito rotador, que –por motivos de espacio- no se incluyen en esta reseña.

La presente reseña –que comprende nueve (9) artículos- tiene el propósito de mostrar la amplitud de las aplicaciones de los parches transdérmicos. El primer artículo (1) se refiere a un parche de ultrasonido que proporciona imágenes de diversos órganos. El segundo (2) trata sobre un parche para detección temprana del cáncer de mama: El tercero (3) se refiere a parches eléctricos que aceleran el cierre de heridas. El cuarto (4) aborda los parches programados para la curación de heridas diabéticas. En el quinto (5) se caracteriza al parche anticonceptivo. El sexto (6) trata sobre parches para aliviar el dolor crónico. En el séptimo (7) se presenta un parche para el monitoreo cardíaco fetal. En el octavo (8) se describe un parche para quimioterapia de melanoma. En el noveno (9) se describe un modelado de la interacción entre parches de células madre derivadas de cardiomiocitos y el miocardio huésped para ayudar en el diseño de tejido cardíaco.

1.- Primer artículo: Parches de ultrasonido que proporcionan imágenes de diversos órganos (1.1.) (1.2.) (1.3.) (1.4.)

Un equipo de ingenieros investigadores del MIT desarrolló un parche que permite obtener imágenes por ultrasonido. El parche tiene el tamaño de una estampilla, se adhiere a la piel y ofrece -durante 48 horas- imágenes de órganos internos. Los investigadores testearon el parche a través de pruebas on voluntarios sanos, a quienes lo aplicaron en diversas partes de sus cuerpos (cuello, pecho, abdomen, brazos). Los parches, adheridos a la piel, permitieron visualizar -durante 48 horas- imágenes en vivo de alta resolución de los principales vasos sanguíneos y órganos más profundos como el corazón, los pulmones y el estómago, y capturaron cambios en los órganos monitorizados mientras los voluntarios ejecutaban diversas actividades en el laboratorio, como caminar, sentarse, pararse, trotar, andar en bicicleta y levantar pesas. El equipo pudo observar el cambio de diámetro de los principales vasos sanguíneos y capturar detalles de órganos más profundos, como el cambio de forma del corazón a medida que se desarrollaban los ejercicios. También pudo observarse cómo el estómago se distendía y se encogía al ingerir. En los voluntarios que levantaban pesas, el equipo pudo detectar patrones brillantes en los músculos subyacentes, lo que indica un microdaño temporal.

Señala Xuanhe Zhao, el autor principal del estudio: “Creemos que hemos abierto una nueva era de imágenes portátiles: con varios parches en el cuerpo de los pacientes, podrían observarse simultáneamente diversos órganos internos”. “Para el futuro veremos diversos parches interconectados, adheridos a diferentes lugares del cuerpo, mientras que los algoritmos de inteligencia artificial (IA) analizarán las imágenes a pedido”. El equipo está desarrollando algoritmos de software basados en IA para interpretar y diagnosticar las imágenes con creciente precisión.

2.- Segundo artículo: Parche autoadhesivo para detección temprana del cáncer de mama: En la Argentina fue adoptado por la Provincia de San Juan (2.1.) (2.2)

Cuando el cáncer de mama se detecta tempranamente, el tratamiento puede resultar sumamente eficaz, con probabilidades de supervivencia superiores al 90%. El objetivo de la Iniciativa Mundial contra el Cáncer de Mama de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es reducir en un 2,5% anual la mortalidad mundial por esa enfermedad.

A medida que se desarrolla el cáncer de mama se forman nuevos vasos sanguíneos por el crecimiento del tumor. Este proceso –denominado angiogénesis- genera un aumento del metabolismo celular que causa una emisión de calor mayor que la normal. La presencia de un tumor maligno, va siempre asociada a un aumento de la temperatura de la superficie de la mama.

Los parches médicos Celbrea permiten detectar -en una etapa inicial- cambios en la temperatura de las mamas, entre otras señales de la enfermedad. Elaborados por la empresa estadounidense Welwaze Medical, la eficiencia de los parches fue comprobada en centros como el Memorial Sloan-Kettering Hospital, de Nueva York, y el Anderson Hospital and Cáncer Institute, de Houston; y cuenta con aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU y, entre otras, de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de la Argentina. Estos parches utilizan más de 1.000 microsensores para detectar diferencias en la temperatura en tres ubicaciones clave en cada mama, trazando un mapa térmico (mediante un sistema de coloración rojo o azul) que permite detectar -de forma rápida y sencilla- potenciales enfermedades mamarias, incluyendo cáncer de mama, así como para determinar, junto con los factores de riesgo, el riesgo real y la prioridad de atención de cada paciente.

Adopción en la Argentina (Provincia de San Juan)

En la Argentina, la provincia de San Juan comenzó a usar los parches Celbrea como complemento para el diagnóstico temprano del cáncer de mama. Su uso será complementario a los chequeos físicos habituales, como la palpación, ecografía mamaria y mamografía, para mujeres de entre 25 y 79 años de edad, y será aplicado primero en el sistema de salud público de forma “gratuita y masiva”, a la vez que se capacita a profesionales del sector privado. La provincia prevé presentar próximamente los resultados ante el Consejo Federal de Salud para que se proyecte su implementación en todo el país.

3.- Tercer artículo: Parches eléctricos que aceleran el cierre de heridas (3.1.) (3.2.)

La estimulación eléctrica puede reducir el tiempo de cierre de heridas abiertas con relación a los métodos convencionales (apósitos, vendajes de presión y fármacos cicatrizantes). pero los actuales dispositivos exhiben una limitada adaptabilidad debido a su volumen y la rigidez de los electrodos utilizados. En el artículo aquí reseñado Investigadores del Instituto Terasaki para la Innovación Biomédica (Los Angeles, CA, EE.UU.) informan sobre parches eléctricos flexibles (ePatch) desarrollados con hidrogel conductor como electrodos para acelerar el cierre de heridas, con las capas normales de la piel y el crecimiento del vello. Dicho hidrogel se sintetizó utilizando nanocables de plata (silver nanowire, AgNW) y alginato metacrilado (methacrylated alginate, MAA). El primero fue elegido considerando sus propiedades antibacterianas y alta conductividad, mientras que el segundo lo fue debido a su biocompatibilidad y aptitud clínica en el cierre de heridas. La composición del hidrogel se optimizó para producir un gel flexible (biotinta) parta la impresión precisa de un parche personalizable “a medida” para diversas formas y tamaños de heridas.

Se demostró que ePatch promueve la reepitelización, mejora la angiogénesis, media la respuesta inmunitaria y previene eventuales infecciones en el microambiente de la herida. Un estudio in vivo en el modelo de rata Sprague-Dawley con heridas abiertas reveló un cierre rápido de las heridas en 7 días en comparación con los 20 días del proceso de curación habitual en roedores. El e-Patch exhibió una progresión más rápida y direccional de los pasos de curación de la herida, lo que resultó en una cicatrización mínima, la regeneración de las capas normales de la piel y el crecimiento del vello después del cierre de la herida. El investigador Han-Jun Kim comentó: “Mediante una selección cuidadosa de los materiales y la optimización de nuestra formulación de gel, pudimos desarrollar un parche electrónico multifuncional, fácil de fabricar y rentable que facilitará y acelerará en gran medida el cierre de heridas”.

4.- Parches programados para la curación de heridas diabéticas (4)

Las úlceras del pie diabético y otras heridas crónicas pueden tratarse con piel bioingenierizada y con factores de crecimiento. Pero estos tratamientos no resultan accesibles para la mayoría de los pacientes. En el estudio aquí reseñado se informa sobre el desarrollo y el rendimiento terapéutico preclínico de un parche de tensión programada que se adhiere rápida y firmemente a las heridas diabéticas y promueve su cierre y reepitelización. El parche esta constituido por una capa adhesiva seca de polímero reticulado unida a un respaldo de elastómero hidrofílico preestirado, con memoria de forma, para contraer mecánicamente las heridas diabéticas de manera programable con base en métodos analíticos y de elementos finitos (*).

El parche mejoró el cierre de heridas diabéticas en piel humana, de ratón, así como de minicerdos y ratones humanizados, al promover una reepitelización y angiogénesis más rápidas, y el enriquecimiento de las poblaciones de fibroblastos con un fenotipo pro-regenerativo. Se señala que los parches de tensión programada podrían ser efectivos también para el tratamiento de otras heridas agudas y crónicas.

(*) “Elementos finitos” es un método de aproximación discreta a estructuras continuas.

5.- Quinto artículo: Parche anticonceptivo (5.1.) (5.2.) (5.3.)

El parche anticonceptivo impide la fecundación mediante la liberación de hormonas sexuales femeninas (estrógeno y progestina) en el torrente sanguíneo, evitando así que los ovarios liberen un óvulo. Por otra parte, el parche espesa el moco del cuello uterino, evitando así que el esperma llegue al óvulo eventualmente liberado. Un tipo de parche anticonceptivo ampliamente difundido libera norelgestromina (una progestina) y etinilestradiol (un estrógeno). El parche anticonceptivo se puede extraer en cualquier momento, lo que permite recuperar rápidamente la fertilidad.

6.-Sexto artículo: Parches para alivio del dolor (6.1.) (6.2.) (6.3.) (6.4.) (6.5.)

Los parches de buprenorfina, de codeína o de fentanilo (analgésicos opiáceos) se usan para aliviar el dolor fuerte en personas que necesitan medicamento para el dolor todo el tiempo durante un período prolongado y que no puedan recibir tratamiento con otros medicamentos. Cuando los opiáceos circulan por la sangre y se unen a los receptores de opioides en las neuronas cerebrales, las células liberan señales que amortiguan la percepción de dolor e inducen sensación de placer. También se dispone de parches con anestésicos locales (por ejemplo lidocaína), cuya acción consiste en evitar que los nervios emitan señales de dolor. Otra clase de medicamentos son los antiinflamatorios no esteroides (AINE), cuya acción consiste en detener la producción de una sustancia que causa dolor. Por ejemplo, los parches transdérmicos de diclofenaco se utilizan para tratar el dolor de corta duración debido a pequeñas distensiones, esguinces y contusiones en adultos y niños de 6 años en adelante.

7.-Séptimo artículo: Parche para el monitoreo cardíaco fetal (7.1.) (7.2.) (7.3)

Durante el embarazo se monitorea la frecuencia cardíaca fetal (FCF), un importante indicador para el control de la salud y el desarrollo cardíaco fetal, ya que permite determinar eventuales complicaciones relacionadas con la oxigenación, la arritmia y la acidosis. La FCF se detecta comúnmente mediante un dispositivo de ultrasonido Doppler, que requiere un especialista para operar e interpretar.

Los avances en la tecnología portátil han allanado el camino para la evaluación domiciliaria de la FCF a través de la extracción -mediante parches- del electrocardiograma abdominal de la madre (aECG). Si bien se trata de un poderoso método no invasivo para evaluar el bienestar del feto durante el embarazo, el cálculo resulta demasiado lento para el monitoreo en tiempo real o demasiado pesado para ser realizado en un dispositivo portátil. Sin perjuicio de los significativos avances en electrocardiografía, el análisis de la señal resulta aún problemático debido principalmente a la baja relación señal/ruido.

En el artículo aquí reseñado un grupo de investigadores de la Universidad de California Irvine presenta el algoritmo Lullaby, un método novedoso para extraer la FCF a partir del aECG obtenido mediante un parche adherido al abdomen materno. Los resultados muestran que Lullaby es 7 veces más rápido que los métodos existentes con una mejor puntuación F1 de 0,815, lo que permite prever una próxima transformación en las posibilidades de monitorización perinatal continua. El algoritmo está patentado, y los investigadores están colaborando para llevar el dispositivo al mercado. 

8.- Octavo artículo: Parche para quimioterapia de melanoma (8)

Debido a la naturaleza agresiva y recurrente del melanoma, las terapias convencionales repetitivas exhiben alto riesgo de toxicidad y efectos secundarios. Como alternativa han surgido las quimioterapias tópicas -menos invasivas- mediante el uso de microagujas poliméricas. Pero la liberación sostenida y duradera de fármacos continúa siendo un desafío.

En el artículo aquí reseñado –de un equipo internacional de investigadores coordinado por las Escuelas de Ingeniería Biomédica, de Ingeniería Mecánica y de Ingeniería de Materiales de la Universidad de Purdue (West Lafayette, Indiana, EE.UU.)- se informa sobre el diseño de un parche con agujas de silicio poroso (p-Si) miniaturizadas y biorreabsorbibles con cargas de fármaco comparables a las de las microagujas poliméricas convencionales. Las agujas de p-Si permanecen incrustadas dentro de los tejidos y experimentan una gradual degradación, lo que permite la liberación sostenida de las cargas de fármaco con efectos secundarios mínimos. Su efectividad en la administración tópica discreta de quimioterapia se demuestra en un modelo de melanoma murino.

9.- Noveno artículo: Modelado de la interacción entre parches de células madre derivadas de cardiomiocitos y el miocardio huésped para ayudar en el diseño de tejido cardíaco (9)

La aplicación de parches epicárdicos construidos a partir de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC-CM) se ha propuesto como una terapia a largo plazo para tratar corazones con cicatrices tras un infarto de miocardio. En este sentido, es de gran importancia comprender la interacción eléctrica entre los diseños de parches de tejido cardíaco (ETH) y el miocardio huésped.

En el artículo aquí reseñado –de un equipo internacional de investigadores- se propone un marco de modelado para examinar la influencia del diseño de los parches en la activación eléctrica en el punto donde se localiza el injerto. El modelo fue validado a través de cuatro estudios experimentales independientes donde se verificó la reproducibilidad cualitativa entre los hallazgos.