N.81 – James P. Allison: Los gobiernos

RESEÑA DE LA ENTREVISTA

JF: ¿En qué consiste la “terapia de punto de control inmunitario”, que usted contribuyó a desarrollar mediante sus investigaciones?

JPA: Se trata de una estrategia desarrollada para tratar el cáncer. Se basa en los hallazgos que hicimos a principios de la década de 1990 con la Universidad de California en Berkeley. Las células T, que son los “soldados del sistema inmunitario”, reconocen objetos extraños (como virus y células tumorales) en el cuerpo. Una molécula (CD28) sirve para ponerlas en marcha. Lo que descubrimos fue que también hay otra molécula llamada C24 que sirve -de alguna manera- como freno. Y este es el punto de control involucrado después de que las células T comienzan a expandir su número para hacer frente a los virus o a las células cancerosas. Diversos datos me sugirieron que una de las razones por las que nuestro sistema inmunológico no nos protege tan bien contra el cáncer es que esos frenos se activan demasiado pronto. Entonces desarrollamos formas de desactivar temporariamente los frenos, de manera que la respuesta inmunológica continúe matando células tumorales.

JF: ¿Cuál es la importancia de las células T? ¿Por qué la función de freno y por qué desactivar temporariamente los frenos?

JPA: Tenemos en nuestros cuerpos más de mil millones de células T diferentes, que pueden expandirse y multiplicarse para buscar y eliminar objetos extraños en todo el cuerpo; tales como células cancerosas. Si no hubiera una molécula para detener la respuesta inmunológica, ésta continuaría actuando hasta matarnos. Nuestra propuesta terapéutica consiste en desactivar temporariamente los frenos para permitir que continúe la respuesta ya iniciada de las células inmunitarias.

En 2011 cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. aprobó por primera vez nuestro medicamento para tratar el melanoma en etapa tardía o metastásico, la esperanza de vida después del diagnóstico era de solo unos 7 meses y menos del 3% de los pacientes sobrevivían a los 5 años. Lo que mostramos con el fármaco ipilimumab, es que una quinta parte de los pacientes podía vivir 10 años más. Hoy hay un buen número de pacientes que sobreviven 18 años después del tratamiento. Y luego, el investigador To-shiko Honjo descubrió otro punto de control que funciona de manera ligeramente diferente, pero cuando se combina con el medicamento que fabricamos ahora, la esperanza de vida después del diagnóstico es de, al menos, 9 años para casi el 55% de los pacientes. Se han usado uno u otro o ambos anticuerpos porque se trata de un medicamento para el sistema inmunitario y no un medicamento para el cáncer. También funciona para ciertos pacientes con cáncer de vejiga, de riñón, de pulmón, algunas leucemias, el linfoma de Hodgkin, y la lista continúa. Aprendimos mucho para mejorarlo al indagar por qué funcionó en algunos pacientes, y no en otros. Debo admitir que no es eficaz para el cáncer de páncreas ni para el de cerebro (al menos para el glioblastoma). Estamos trabajando para averiguar por qué es así y cómo podrían tratarse también esos tipos de cáncer.

JF: ¿Han encontrado que la terapia que aplican funciona de diferente manera según qué tipo de cáncer enfrente el paciente?

JPA: Creo que esto es lo que vamos a encontrar a medida que pasemos de las terapias para el cáncer a las terapias por tipo de cáncer, porque cada una puede ser diferente en sus respuestas a la terapia inicial. Seguramente vamos a tener terapias combinadas que podrán ser diferentes para distintos tipos de cáncer, pero su núcleo será el mismo: algo para matar las células tumorales, y luego algo para expandir las células inmunitarias y mantenerlas en funcionamiento.

JF: Usted, con su colega, colaboradora y actual esposa -la Dra. Padmannee Sharma- establecieron y dirigen la Plataforma de Inmunoterapia ¿En qué consiste?

JPA: En realidad, fue ella quien la fundó y yo ayudé a lo largo de los años. Por supuesto, los pacientes son tratados en un hospital, pero nosotros recolectamos muestras de sus cánceres mediante biopsias de sangre. En complemento con una clínica, cada plataforma está equipada con una planta de personal y una cantidad considerable de instrumentos maravillosos, que nos permiten medir la expresión de proteínas, la expresión génica en células individuales, y las secreciones de las células inmunitarias que podrían ayudar a matar tumores. Incluso nos permitirnos tomar secciones tumorales, examinarlas y mapear lo que ocurre, por ejemplo, cuando la célula T entra en contacto con una célula tumoral. ¿Cuáles son las interacciones moleculares que ocurren allí? Esto puede ayudarnos a diseñar nuevas estrategias para el tratamiento, o descubrir por qué no funcionó, o tal vez para poder detectar que se activó un nuevo inhibidor cuando activamos los otros. Al responder a la pregunta de por qué un tratamiento funcionó en algunos pacientes, y no en otros, aprendemos para mejorarlo en el futuro.

JF: Al proclamarlo como ganador del Premio Nobel, la Academia sueca dijo: “La terapia de punto de control inmunológico revolucionó el tratamiento y cambió la forma en que vemos cómo se puede controlar el cáncer”. ¿Qué se siente al haber marcado un hito en la historia de la lucha contra el cáncer?

JPA: Estamos muy complacidos y orgullosos, pero también honrados por las personas que trabajaron en este campo antes que nosotros. En lo personal, hay tres factores que influyeron especialmente:

En primer lugar, una conjunción de circunstancias personales: (a) Mi madre y dos de sus hermanos, así como mi hermano, fallecieron debido a diferentes tipos de cáncer, (b) También yo tuve algunos tipos de cáncer que se detectaron a tiempo, y (c) Observé el número de víctimas que cobran esas enfermedades, los tratamientos que afectan a los pacientes y la devastación que pueden causar a una familia. Esas circunstancias configuraron uno de los factores que me motivaron a trabajar en este campo, y me alegró haber podido concretar un aporte relevante.

En segundo lugar, como científico básico tenía un conocimiento general del sistema inmunitario y quería ver si podía usarse para tratar al cáncer. Pero también percibí que para ello debíamos entender, con cierto detalle, cómo funciona el sistema inmunitario para poder manipularlo. Creo que muchos de los esfuerzos que se hicieron antes para usar el sistema inmunológico no tuvieron éxito porque no entendíamos realmente como funciona. Eso generó mucho escepticismo durante varias décadas. Algunas personas me decían que estaba perdiendo el tiempo con la inmunología fundamental.

En tercer lugar, con la validación da la nueva forma de tratar el cáncer, muchos de los escépticos (oncólogos y otros profesionales involucrados) cambiaron de opinión y comenzaron a usarla para mejorar los tratamientos. Por eso creo que el premio se constituyó en una validación de la evidencia de que podemos curar a las personas que son diagnosticadas con uno de esos cánceres que antes eran letales. Ahora existe la posibilidad de que más de la mitad de los melanomas en etapa tardía se puedan curar. Otros tipos de cáncer son más resistentes, pero estamos trabajando para superar esas resistencias.

JF: Su descubrimiento permitió desarrollar medicamentos para el tratamiento de diversos tumores. ¿Cómo puede asegurarse que esos medicamentos sean accesibles para quienes los requieren?

JPA: Sabemos que el precio de los medicamentos no tiene relación con el costo de fabricarlos, pero resulta sumamente costoso desarrollarlos y probarlos, particularmente por el alto costo de los ensayos clínicos requeridos. En nuestro caso, por ejemplo, se trata de un fármaco inmunológico, que se dirige al sistema inmunitario y no mata directamente las células cancerosas. En el primer ensayo clínico para ipilimumab hubo que monitorear a cientos de pacientes durante más de cinco años. Probablemente fue una de las pruebas más caras realizadas en la terapia del cáncer. Otra justificación del alto precio es que los medicamentos para tratar el cáncer siempre cuestan demasiado, incluidos muchos que, aunque en realidad no funcionaban, debían administrarse a los pacientes durante el resto de sus vidas. Al menos ahora la persona tiene la posibilidad de curarse. Espero que el precio de los medicamentos disminuya con el tiempo, que las empresas adviertan que no deben cobrar tanto, que la competencia en el mercado contribuya a reducir el precio. Y tal vez tendrán que ser los gobiernos quienes puedan regularlo. No sé, pero es un problema real.

JF: En 2011, después de más de 10 años de ensayos clínicos, la FDA aprobó el ipilimumab, que gracias a sus hallazgos, se comenzó a desarrollar en 1994, ¿Qué significó para usted la aprobación del medicamento?

JPA: La aprobación se concretó después de 16 años de trabajo, incluidos unos 4 años en los que debí tratar de convencer a alguien para ayudarnos a hacer físicamente este medicamento. Pero todos simplemente me dijeron: “no funciona y nunca funcionará, no pierdas el tiempo”. Creo que demostré, con perseverancia, que estaba acertado al decirle a la gente que funcionaría y que debíamos intentarlo. El hecho de que la FDA dijera que sí funciona, es una validación para todo ese esfuerzo.

JF: Usted cuenta que su padre, que también era médico, solía llevarlo a algunas de sus visitas para que usted estuviera expuesto a ciertas enfermedades, y que su sistema inmune fuera desarrollando defensas, ¿Hay una suerte de “memoria” en nuestro sistema inmunológico?

JPA: Sí, nuestro sistema inmunológico trabaja con una suerte de memoria. Cuando yo era niño, no había vacunas para ninguna de las enfermedades de la infancia. Y era bien sabido que si un niño contraía un virus relativamente benigno como el del sarampión o la varicela, rara vez sufría un daño grave; mientras que en los adultos podía causar daño cerebral, parálisis y cualquier cantidad de enfermedades. Mi padre sabía eso y, como no había vacunas disponibles, me “vacunó” exponiéndome a personas enfermas. Lo que es realmente genial en el sistema inmunológico es que una vez que tenemos las células T adecuadas, éstas pueden protegernos durante el resto de nuestras vidas. Eso es lo que buscamos en una vacuna.

JF: La idea de usar nuestro propio sistema inmunológico para enfrentar al cáncer existe desde hace mucho tiempo. ¿Qué es lo que no funcionaba y qué habilitó su descubrimiento para que sí funcionara como herramienta? y ¿Cómo será el tratamiento del cáncer en el futuro?

JPA: La idea de usar nuestro propio sistema inmunológico existió desde inicios de los años 1900. Se procuró atacar a las células tumorales con diferentes enfoques, sin saber lo complicado que era hacer que las células T llegaran en el momento adecuado para atacar a las células cancerosas. No se sabía qué atacar en esas células y se desconocía tanto el mecanismo como la maquinaria para hacerlo. Ese fue el principal problema antes de lograr una comprensión relativamente suficiente.

Respecto del tratamiento del cáncer en el futuro, creo que la inmunoterapia llegó para quedarse y que, por sí sola, será suficiente para enfrentar muchos tipos de cáncer. Pero para tratar realmente a cada paciente y cada tipo de cáncer, se necesitará una combinación con las terapias convencionales (radiación y química) pero aplicadas de una manera muy diferente. Creo que vamos a tener terapias combinadas que podrán ser diferentes para distintos tipos de cáncer, pero la columna vertebral será la misma: algo para matar células tumorales y luego algo para expandir las células inmunitarias y mantenerlas en funcionamiento.

JF: ¿Qué está investigando actualmente? ¿Cree que aún falta mucho por descubrir acerca del sistema inmunológico?

JPA: Actualmente estamos estudiando en detalle algunas de las nuevas moléculas que hemos encontrado. Y muchas personas están observando las células mieloides, que son un tipo de células que entran en las células cancerosas y pueden ayudar a (o impedir) que las células T maten a las células tumorales. Estamos trabajando en conocer el tratamiento correcto y creo que aún queda mucho por conocer. Estoy desde 1982 estudiando solo células T prácticamente a tiempo completo, y todavía hay cosas que debemos aprender y misterios por desentrañar. A medida que aprendemos más y obtenemos instrumentos más poderosos para diseccionar hasta el nivel de la proteína o incluso del gen, hallamos nuevas oportunidades para comprender cómo funcionan las cosas y para tratar de manipularlas útilmente. Hay mucho por hacer todavía.

JF: ¿Hay alguna relación entre nuestra alimentación y el cáncer?

JPA: Sí, hay una relación muy clara. Está demostrado que el microbioma, el tipo de bacterias que residen en el cuerpo y particularmente en el intestino, puede influir en la eficacia de las inmunoterapias, y eso, a su vez, puede ser afectado por la alimentación. Por ejemplo, una dieta rica en fibra es mejor que una dieta baja en fibra para contribuir a la flora bacteriana, que luego contribuirá a mejores respuestas inmunológicas. Aconsejo a las personas interesadas que simplemente hagan lo que les decían sus abuelas: “come verduras, no comas carne roja todo el tiempo”. Creo que lo mejor que podemos hacer en este aspecto es mantener una dieta saludable, con mucha fibra.

JF: ¿Pueden complementarse y potenciarse la inmunoterapia con la quimioterapia o la radioterapia?

JPA: Sí, creo que eso es muy posible. La muerte de células tumorales estimula al sistema inmunitario, le dice a las células T que hay algo ahí, que algo anda mal, y que necesitan responder. Nos interesa el tipo de tratamientos para seguir más precisamente al sistema inmunitario, a medida que se desarrolla, y hacerlo más preciso. Creo en la combinación de tratamientos, pero tenemos que cambiar la forma en que los proporcionamos. No podemos proporcionar dosis altas durante mucho tiempo, porque también terminaremos destruyendo al sistema inmunológico. Tenemos que trabajar duro para lograr que las terapias funcionen juntas.

JF: ¿Cómo es el vínculo entre las empresas farmacéuticas y los científicos?

JPA: El trabajo de un científico se dirige a descubrir nuevos conocimientos con base en la formulación de preguntas (¿Cómo funciona el sistema inmunitario? ¿Cómo se activa una célula T? ¿Cómo se la apaga? Pero no necesariamente el científico sabe cómo hacer un medicamento para lograr determinados efectos asociados a sus hallazgos. Por su parte, las compañías farmacéuticas tienen experiencia en buscar conocimiento y en elegir a los científicos adecuados para desempeñar los distintos roles requeridos en el desarrollo de fármacos.

JF: ¿Qué sucede con el sistema inmunitario cuando aparecen, por ejemplo, nuevos virus como el coronavirus del síndrome respiratorio agudo de tipo 2 (SARS-CoV-2)

JPA: Los virus ingresan al cuerpo a través de los pulmones, el estómago o la piel, comienzan a apoderarse de las células y éstas comienzan a producir las proteínas del virus. Y así como estas proteínas se fabrican en las células, se fragmentan y luego se ubican en su superficie, y así cada célula está recubierta con estas señales de lo que está pasando. En el caso de un virus, serían proteínas completamente nuevas en el cuerpo, mientras que en el caso del cáncer, sería un cambio en una proteína que ha estado en el cuerpo; pero es una nueva forma o una nueva secuencia de aminoácidos. Ambas cosas pueden ser detectadas por el sistema inmunitario. Entonces tenemos muchas decenas de miles de millones de células diferentes que podrían reconocer estas pequeñas cosas. Luego las células T detectan la proteína en el mutante o la proteína diferente en la superficie de la célula infectada, y matan a esa célula.

JF: ¿Cree que estamos en la era de las pandemias, tal como afirman algunos científicos, la misma ONU y los medios de comunicación, a raíz del surgimiento de la Covid-19?

JPA: Sí. Creo que probablemente habrá muchas pandemias en el futuro. Uno de los increíbles fenómenos que sucedieron con la Covid fue el desarrollo y el refinamiento de la tecnología para obtener vacunas tan velozmente. En lo que respecta a los cambios del virus, tenemos la capacidad de disponer de vacunas muy rápidamente, de formas que nunca antes pudimos hacer. Y creo que esa es una respuesta realmente positiva. Creo que seguirán surgiendo aprendizajes de la experiencia de Covid para que podamos estar más preparados la próxima vez. Es solo una cuestión de responder lo suficientemente rápido para proteger a las personas con la vacuna adecuada.

JF: Usted tiene un eslogan para inspirar a su equipo de trabajo “trabajar duro, jugar duro”. ¿Cómo mantiene el espíritu del trabajo en equipo y qué quiere decir con “jugar duro”?

JPA: Lo que quiero decir es que me gusta que las personas con las que trabajo disfruten haciendo ciencia y haciendo pequeños experimentos para obtener nuevo conocimiento. Pero también que esté muy orgullosa con las pruebas pequeñas. Los científicos tienen que experimentar un genuino placer en hacer estas pequeñas cosas año tras año, ya que todo suma. Es el tipo de obra que me encanta hacer y me gusta estar rodeado, en mi laboratorio, de personas que hacen lo mismo. La clave reside simplemente en disfrutar lo que uno hace.

JF: ¿Cuál es el rol de la política en el impulso del desarrollo científico?

JPA: Creo que los gobiernos deben invertir en ciencia básica porque esa es la forma en que hacemos los avances científicos. En el caso de productos farmacéuticos -como los medicamentos contra el cáncer- no solo pueden impulsar una nueva industria y promover empleo calificado, sino fundamentalmente impulsar la generación de productos que pueden salvar vidas. Así que es cuestión de apoyar la ciencia, pero también de “filtrar” la ciencia, para promover la ciencia auténtica. Creo que los científicos debemos tener siempre presente que nuestro trabajo es proporcionar información fundada y validada, así como recomendaciones basadas en nuestras mejores ideas. Pero no necesariamente es el trabajo de los científicos formular políticas. Corresponde a los políticos tomar la mejor información y considerar las mejores recomendaciones para formular políticas, decidir cómo ejecutarlas y aprender.

JF: ¿Cuánto de arte hay en la ciencia y cuál es el punto en común entre el arte y la ciencia?

JPA: Creo que en la ciencia hay mucho de arte. En mi caso, me gusta escuchar, componer y jugar con la música. Toco un montón de instrumentos extraños, soy integrante de un par de bandas, y ello me resulta sumamente divertido. Cada integrante de las bandas tiene un determinado papel que desempeñar, con sus distintas especialidades y conocimientos específicos, y todo ello se une para interpretar una canción. El trabajo del líder de la banda, así como el trabajo de los líderes en un laboratorio, es lograr que toda esa diversidad de aportes funcione en conjunto. Aprecio sumamente la ambición y el trabajo en equipo en la ciencia, en la elaboración de un artículo científico, en la gestación de una publicación, o –análogamente- en la composición e interpretación de una nueva canción.

JF: ¿Cambió algo en la ciencia tras la Covid-19?

JPA: Después de la Covid-19, la ciencia cambió mucho en diversos aspectos específicos, como una forma más rápida y precisa de hacer vacunas. Pero también hubo cambios en la rapidez con que se pueden hacer las cosas, cómo reunir a diferentes científicos y empresas para lograr -en conjunto- nuevos productos para un gran número de personas. Pero la experiencia de la pandemia aportó también una nueva apreciación del valor de la ciencia fundamental que necesitamos para seguir aprendiendo más sobre el mundo natural. Pero también contribuyó al desarrollo y mejora de instrumentos para comprender lo que realmente estaba sucediendo en los pacientes que fueron tratados con los medicamentos.