N.82 – Es posible retrasar el envejecimiento

La población mundial está envejeciendo, con una duplicación del promedio de edad entre los años 1900 y 2020. El envejecimiento es un proceso complejo caracterizado por una desregulación crónica de los procesos celulares, que conduce al deterioro en las funciones de tejidos y órganos. Dado que se trata de un relevante factor de riesgo para muchas enfermedades humanas, es prioritario retrasar el envejecimiento y (en lo posible) restituir en el organismo un estado más joven.

1.- Dos estudios afines

Una década después de que el biólogo de la Universidad de Kyoto, Shinya Yamanaka, compartiera el Premio Nobel de Medicina por descubrir un cóctel de proteínas (“factores de Yamanaka”) que reprograman células adultas en células madre versátiles, dos equipos argumentan que dichas proteínas pueden hacer retroceder el reloj biológico para organismos completos. Uno de los equipos usó la terapia génica para administrar algunos de los “factores de Yamanaka” en ratones viejos y extendió modestamente su vida útil. El otro equipo siguió una estrategia similar para revertir cambios (supuestamente) similares al envejecimiento en ratones modificados genéticamente. En ambos casos, los factores de Yamanaka parecen haber restaurado, a un estado más juvenil, parte del epigenoma de los animales, modificaciones químicas en el ADN y proteínas que ayudan a regular la actividad de los genes.

A continuación se reseñan las características diferenciales de ambos estudios:

(1.a.) Primer estudio: liderado por Noah Davidsohn

Noah Davidsohn integra el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard y es co-fundador y director científico de la empresa Rejuvenate Bio (San Diego, California), pionera en terapias génicas novedosas para trastornos crónicos relacionados con la edad.

Para explorar el enfoque liderado por Davidsohn, en Rejuvenate Bio se inyectó en ratones ancianos (de 124 semanas de edad) virus adenoasociados (AAV) que portaban genes para 3 de los 4 factores de Yamanaka, conocidos como OSK (OCT4, SOX2 y KLF4). Estos animales vivieron -en promedio- 18 semanas adicionales, en comparación con las 9 semanas adicionales del grupo de control, informó la compañía en una preimpresión en bioRxiv (1). Se observó una significativa disminución en las puntuaciones de fragilidad, lo que indica un aumento de la vida útil con mejor calidad de vida. Además se observaron marcadores epigenéticos significativos de reversión de la edad, lo que sugiere una nueva regulación potencial de las redes genéticas a un estado más joven y potencialmente más saludable. Estos resultados podrían tener, conjuntamente, importantes implicaciones para el desarrollo de intervenciones de reprogramación parcial para revertir enfermedades asociadas con la edad en ancianos.

(1.b.) Segundo estudio: liderado por David Sinclair

El segundo estudio, publicado en Cell (2), estuvo a cargo de un equipo dirigido por David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y codirector del Centro Paul F. Glenn para la Investigación en Biología del Envejecimiento. Este equipo se dispuso a probar su “teoría de la información del envejecimiento”, que postula que nuestros cuerpos envejecen por la degradación acumulada de marcas epigenéticas (los epigenomas son proteínas y sustancias químicas que informan a los genes qué hacer, dónde y cuándo hacerlo).

Para probar dicha teoría en mamíferos, el equipo diseñó genéticamente una cepa de ratón que, cuando se le administra un determinado fármaco, produce una enzima que corta su ADN en 20 sitios del genoma. Con base en la teoría de Sinclair, el equipo realizó un seguimiento de los cambios en los patrones de metilación del ADN de las células y la expresión génica. Los ratones terminaron con una firma epigenética similar a la de los animales mayores y su salud se deterioró; en semanas perdieron pelaje y pigmento, y en meses mostraron múltiples signos de fragilidad y envejecimiento de los tejidos. Para indagar si la degradación epigenética era reversible, los investigadores inyectaron AAV portadores de factores OSK a algunos de estos ratones con características de ancianos. Los análisis de los músculos, los riñones y las retinas de esos ratones sugieren que el cóctel revirtió algunos de los cambios epigenéticos inducidos por las rupturas del ADN. Los hallazgos apuntan a una forma de impulsar -a voluntad- la edad de un animal “hacia adelante o hacia atrás”, dice Sinclair, y respaldan la idea de tratamientos dirigidos al epigenoma para retardar o revertir el proceso de envejecimiento en humanos. Según Sinclair, el cuerpo humano tiene una “copia de seguridad” de su juventud que puede activarse para regenerar las células del cuerpo, y no es el daño celular lo que causa el envejecimiento, sino la pérdida de la capacidad de las células para leer su ADN original lo que las hace incapaces de funcionar correctamente.

Los resultados del estudio desafiarían la creencia común de que el envejecimiento es el resultado de mutaciones genéticas que debilitan nuestro ADN y que las células dañadas hacen que el cuerpo humano se deteriore con el tiempo. El envejecimiento sería esencialmente una pérdida de información epigenética; una degradación en la capacidad de las células humanas para leer el ADN y, como consecuencia, olvidan cómo deben funcionar. Sinclair sostiene que una vez que se reactiva la capacidad de la célula humana para leer correctamente el genoma, el cuerpo puede regenerar su juventud, incluso si ya está envejecido o padece alguna enfermedad. Sin embargo, este proceso resultaría afectado por la contaminación y por comportamientos humanos como fumar, consumir una dieta inflamatoria o un déficit crónico de sueño.

2.- Cuestionamiento de resultados y planes de traslación hacia la clínica

Algunos investigadores que no participaron en los estudios dicen que las sugerencias de reversión de edad son prematuras. Por ejemplo, Matt Kaeberlein, investigador de la Universidad de Washington (Seattle), señala: “Ambos estudios usan factores de reprogramación para revertir los cambios epigenéticos que ocurren durante el envejecimiento, pero eso está muy lejos de hacer que un animal viejo vuelva a ser joven”.

Jan Vijg, genetista de la Facultad de Medicina Albert Einstein, junto a otros investigadores, destacan que el envejecimiento es un proceso complejo con múltiples factores contribuyentes y que, en ambos artículos, los efectos del tratamiento con OSK fueron moderados: una pequeña extensión de la vida útil en uno y una reversión parcial de los síntomas inducidos artificialmente en el otro. “La proposición de que el envejecimiento es un programa que puede retroceder no está justificada por la investigación”, dice Vijg.

El biólogo molecular Wolf Reik, director del Altos Cambridge Institute of Science (fundado por la empresa Altos Labs, centrada en el rejuvenecimiento), elogió al estudio del equipo de Harvard, pero indica que la forma indirecta de inducir cambios epigenéticos -con rupturas de ADN- podría tener otros efectos que dificultan probar que esos cambios son la causa del envejecimiento. Tampoco está claro en qué medida los ratones con rupturas inducidas de ADN remedan a los que envejecen naturalmente, dice

Sin perjuicio de atender los referidos cuestionamientos, ambos equipos prevén trasladar sus hallazgos hacia la clínica. Rejuvenate está examinando los mecanismos subyacentes a la acción del tratamiento y ajustando su administración y composición. Dice Davidsohn: “OSK podría no ser el conjunto final de factores”.

Por su parte, Sinclair señala que su equipo ya está probando OSK administrado por AAV en ojos de monos. “Si esos estudios en monos van bien y todo parece lo suficientemente seguro para los humanos, el plan es solicitar de inmediato a la FDA autorización para realizar un estudio en una o más enfermedades visuales relacionadas con la edad”.

La posibilidad de rejuvenecer células y tejidos podría contribuir no solo a retrasar el envejecimiento, sino a prevenir o tratar enfermedades propias de la edad como la diabetes o la neurodegeneración. No obstante, aún parecen algo lejanas las potenciales aplicaciones terapéuticas o antienvejecimiento. Por el momento, los resultados se obtuvieron roedores y deberán confirmarse en humanos antes de plantear cualquier utilización clínica. En la actualidad, los investigadores están realizando estudios en primates no humanos.