N.83 – Ampliación de horizontes en genómica

Esta reseña comprende dos artículos referidos a tendencias interdisciplinarias en genómica. El primero (1) trata sobre la vinculación entre el genotipo y el fenotipo en la investigación de enfermedades genéticas. El segundo (2) se refiere a la revitalización de la sociogenómica como intersección de la sociología y la genómica.

1.- Primer artículo: “Del genotipo al fenotipo”: Nueva perspectiva para la investigación en enfermedades genéticas (1.1.) (1.2.) (1.3.)

Para un organismo de cualquier especie, el genotipo está determinado por sus características genómicas, mientras que el fenotipo está dado por el conjunto observable de características físicas, bioquímicas y de comportamiento, tales como estatura, tamaño de los huesos, color de ojos, tipo de sangre, comportamiento y enfermedades. El fenotipo está determinado por la conjunción del genotipo, el medio ambiente, el estilo de vida y la nutrición.

Un reciente estudio realizado por investigadores del Instituto Nacional de Salud (NIH) de EE.UU. señala que el conocer las características fenotípicas de personas que comparten variantes genómicas específicas ofrece nuevas vías de conocimiento sobre la relación del genoma con las enfermedades.

Hasta el momento, la investigación en genética clínica se basó principalmente en la estrategia “del fenotipo al genotipo”, que consiste en estudiar pacientes con una misma enfermedad o características clínicas similares e investigar qué variantes genéticas podrían explicarlas. Esta estrategia permitió identificar las causas genéticas de diversas enfermedades, así como determinar los mecanismos moleculares implicados. Pero cabe reconocer que seleccionar los individuos de la muestra por sus características fenotípicas no proporciona una imagen completa de las posibles consecuencias de mutaciones genéticas patogénicas.

La profusión de estudios genómicos durante los últimos años y la obtención de datos genéticos de centenas de miles de personas han abierto nuevas vías de investigación basadas en la bioinformática, además de ofrecer la posibilidad de abordar la relación entre genes y enfermedades con una estrategia diferente: “del genotipo al fenotipo” o “fenotipado reverso”. Consiste en la selección de un grupo de personas con una determinada variante genética y la evaluación de sus rasgos fenotípicos frente a los de otras personas que no muestran esa variante. Con base en el análisis de 13 estudios que utilizan la aproximación de “fenotipado reverso”, nuestra fuente primaria (1.1.) señala que esta estrategia puede ser utilizada para: (a) validar nuevas asociaciones entre enfermedad y genotipo, (b) profundizar la evaluación de fenotipos poco frecuentes, y (c) demostrar ex vivo los mecanismos funcionales de una enfermedad.

Además, el “fenotipado reverso” ofrece especial interés en el ámbito de la medicina preventiva: “La genómica tiene el potencial de cambiar la medicina reactiva por la medicina preventiva” destaca Leslie Biesecker, director del Centro de Investigación en Salud de Precisión del Instituto Nacional de Investigación en Genética Humana (EE.UU.) y uno de los autores del artículo. “Estudiar cómo se puede utilizar una aproximación basada en genotipo puede ayudarnos a aprender cómo modelar la medicina predictiva y de precisión en el futuro”, indica el investigador.

El trabajo también incluye algunos casos concretos donde la estrategia ha resultado útil. Un ejemplo es el de la asociación de ciertas alteraciones del gen TSAB1 con elevados niveles basales de triptasa y diversas complicaciones. “Demostramos que la investigación basada primero en el genotipo puede funcionar, especialmente para identificar personas con trastornos raros que de otra forma no habrían atraído atención clínica”, indica Caralynn Wilczewski, asesora genética en el Núcleo de Fenotipado Reverso del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (EE.UU.) y primera autora del trabajo.

La estrategia del “fenotipado reverso” se suma así al método tradicional basado en buscar el genotipo de personas con manifestaciones clínicas concretas y a la bioinformática clínica. Sin embargo, también exhibe ciertas limitaciones, como la necesidad de disponer de suficientes genomas o exomas accesibles para la investigación. También depende de la disponibilidad de información fenotípica de las personas que aportan sus datos genéticos o de la posibilidad de establecer contacto con ellas.

El trabajo concluye enunciando principios y acciones para facilitar la implementación de estrategias de “fenotipado reverso”, tales como: (a) favorecer los datos compartidos, (b) impulsar la posibilidad de recontactar a los participantes, (c) definir los objetivos del proyecto, (d) definir qué resultados se proporcionarán a los participantes (y cuáles no), y (e) invertir en la ampliación de nuevas cohortes de participantes.

2.- Segundo artículo: Revitalización de la Sociogenómica: como intersección de Sociología y Genómica (2.1.) (2.2.) (2.3.) (2.4.)

Si bien hay quienes alegan hoy que los pioneros de la genética social habrían sido “racistas” y “defensores de la eugenesia”: ¿Justificaría ello ignorar la ciencia que ellos fundaron? En el artículo de revisión aquí reseñado (2.1.) se sostiene que la genética social (o “sociogenómica”) debería desarrollarse como un fecundo espacio interdisciplinario. Los autores del artículo son Melinda C. Mills, investigadora vinculada al Departamento de Sociología de la Universidad de Oxford, junto con Felix C. Tropf, investigador afiliado a la École Nationale de la Statistique et de L´administration Économique.

La sociogenómica, como temática central del artículo, es una disciplina emergente que conjuga la genética y la sociología. Los autores muestran cómo la genética puede utilizarse para entender diversas cuestiones sociales, tales como fertilidad, éxito educativo, movilidad social intergeneracional, bienestar, adicciones, comportamientos riesgosos y longevidad. Con tal finalidad, focalizan inicialmente en los antecedentes y fundamentos teóricos de la investigación sobre genética social. Posteriormente desarrollan una revisión del estado actual del conocimiento y la investigación en materia de aplicación de la genética en distintas cuestiones de interés sociológico. Otro objetivo de la revisión es clarificar cómo los sociólogos pueden aplicar los descubrimientos de la genética en sus campos de investigación. Una de las aplicaciones destacadas es la de los PGSs (índices de riesgo poligénico) derivados del GWAS (Genome-Wide Association Study), que permiten identificar variantes genómicas asociadas estadísticamente con ciertos rasgos de interés sociológico.

La revisión exhibe una orientación práctica, aportando: (a) herramientas para aplicar técnicas sociogenómicas, (b) soluciones y retos que plantea la genética social, y (c) riesgos y amenazas del mal uso de la genética social. Concluye con una crítica reflexiva sobre la necesaria diversidad de los análisis, sobre las muestras no representativas y sobre la pretendida aplicación de la genética a la formulación de políticas “de precisión”. En la parte final se reflexiona también sobre la ética, los riesgos en la privacidad y el determinismo genético. Con relación a dichas cuestiones, se señala la preocupación sobre el mal uso de los descubrimientos genéticos en las ciencias sociales debido a los grandes avances alcanzados durante los últimos años, tales como: (a) el abaratamiento de los costes en la secuenciación del genoma, (b) la explosión sin precedentes de datos genéticos, (c) la era del big data, y (d) el surgimiento de estudios de riesgo poligénico. Los autores concluyen convocando a los sociólogos para que se involucren activamente en la aplicación de la genética en sus investigaciones, de manera de desarrollar -junto con los genetistas- nuevas teorías, métodos, datos y hallazgos. 

Desvinculan a la Genética de la Eugenesia: con pedido de perdón y denuncia (2.5.) (2.6.) (2.7.) (2.8.)
La Sociedad Estadounidense de Genética Humana (American Society of Human Genetics, ASHG, EE.UU.) publicó recientemente un documento titulado “Facing Our History – Building an Equitable Future” (“Encarando nuestra historia: Construyendo un Futuro Equitativo), el cual marca una ruptura entre la eugenesia y la genética. (2.5.). Según se señala: “la credibilidad de la genética resultó perturbada como consecuencia del auge de la ideología eugenésica en la ciencia, la política y la sociedad estadounidense durante la primera mitad del siglo XX”. Se destaca que “si bien uno de los objetivos prioritarios de la creación de la ASHG (en 1948) fue restaurar la credibilidad en el campo de la genética humana, no le fue posible distanciarse totalmente del legado de la eugenesia”.

La eugenesia se caracteriza ahora como una teoría científicamente errónea e inmoral de la “mejora racial” y la “reproducción planificada”. Como consecuencia de una supuesta “jerarquía biológica” (que supone que hay personas “superiores” y otras “inferiores”) la eugenesia postulaba que los genes determinan la clase social del individuo a través de mecanismos universales no modificables. Por tanto, sería inútil cualquier tipo de medida para promover la inclusión y el ascenso social (cuidados prenatales y natales, nutrición y atención del niño, educación, socialización, etc.).

El documento aborda la histórica y perjudicial relación que hubo entre genética y eugenesia, y se disculpa porque resultó tan dañina para la sociedad, especialmente para los colectivos vulnerables, como también para toda la comunidad científica, en particular para el campo de la genética. Las motivaciones de la ASHG con este documento parecen ser: (a) reparar el daño causado y trabajar para que no vuelvan a aplicarse métodos tan funestos como la esterilización impuesta, la segregación y la exclusión social para “librar” a la sociedad de personas consideradas como “no aptas” o “no deseables”, y (b) disculparse por la participación de algunos de sus primeros líderes en la defensa de la ideología y las prácticas eugenésicas, así como por su incapacidad -como grupo- para reconocer y oponerse a los daños e injusticias del pasado en el campo de la genética.

Así es como, ahora, la ASHG -en representación de toda la comunidad científica (especialmente de los genetistas)- toma la palabra y denuncia estos actos, como también denuncia ciertas injusticias actuales que son similares a las ocurridas en el pasado. Este pronunciamiento puede vincularse con precedentes más recientes. Por ejemplo, en (2.7.) se relata un interesante encuentro online en el que se puso de manifiesto la preocupación existente por el mal uso de la genética aplicada a las ciencias sociales.

En conclusión, la eugenesia fue históricamente un lastre para la genética, que ensombreció sus avances y provocó un rechazo general por parte de la sociedad. Debe destacarse la carencia de integridad científica de dichas orientaciones a lo largo de la historia y evitar, de la manera más activa posible, que vuelva a incurrirse en aberraciones semejantes.

Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (EE.UU.): Nuevos lineamientos para la utilización de datos genéticos y genómicos (2.9.) (2.10.) (2.11.)

Un nuevo informe de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (EE.UU.) (*) señala que los investigadores que utilizan datos genéticos y genómicos deberían repensar y justificar cómo y por qué usan etiquetas de raza, etnia y ascendencia en sus trabajos. El informe presenta un nuevo marco y un árbol de decisiones para ayudar a los investigadores a elegir los descriptores y etiquetas más apropiados para sus estudios.

El informe postula que los investigadores deberían:

(a) No utilizar la raza como indicador de la variación genética humana. En particular, no deben asignarse etiquetas de ascendencia genética a las personas en función de su raza, independientemente de si la etiqueta fue autoidentificada.

(b) Aplicar etiquetas consistentes a todos los participantes. Por ejemplo, si el origen étnico es el descriptor más apropiado, se debe asignar a todos los participantes una etiqueta de origen étnico, en lugar de etiquetar a algunos por raza y a otros por origen étnico.

(c) Estar atentos a las connotaciones e impactos de la terminología utilizada para etiquetar grupos. El informe señala como ejemplo el término “caucásico”, y explica que no debe usarse bajo ninguna circunstancia porque se acuñó originalmente para transmitir la noción de supremacía blanca.

(d) Divulgar el proceso mediante el cual seleccionan y asignan etiquetas de grupo. Si los investigadores desarrollan nuevas etiquetas para las muestras existentes, deben proporcionar una descripción de las diferencias entre las etiquetas nuevas y las anteriores.

El informe también recomienda que los socios clave en la investigación genética y genómica, como las agencias de financiamiento, las instituciones y las revistas científicas, se aseguren de que sus políticas y procedimientos se alineen con las recomendaciones del Comité. Estos socios deben ofrecer herramientas disponibles públicamente para facilitar la implementación de dichas recomendaciones, como capacitación, pautas de revisión, subvenciones y módulos educativos. Las instituciones de investigación y las agencias de financiación deben incorporar incentivos para fomentar la colaboración interdisciplinaria entre investigadores, incluso en ciencias sociales, epidemiología e investigación comunitaria. El informe también recomienda que se establezcan órganos consultivos para monitorear y facilitar la implementación y sugerir acciones futuras.

(*) Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina son instituciones privadas sin fines de lucro que proveen a la nación análisis y asesoramiento independientes y objetivos para resolver problemas complejos e informar las decisiones de política pública relacionadas con la ciencia, la ingeniería y la medicina. La coordinación del Informe de Consenso estuvo a cargo del Committee on the Use of Race, Ethnicity, and Ancestry as Population Descriptors in Genomics Research