N.84 – Especialistas del CONICET obtienen

Especialistas del CONICET lideraron el desarrollo de un camino alternativo y novedoso para generar un tipo de células –llamadas dendríticas– que (en estudios in vitro) demostraron tener una alta capacidad para activar la respuesta inmune adaptativa, muy superior respecto de otros procedimientos usualmente empleados en la obtención de las mismas. El avance podría aplicarse en el tratamiento para diferentes tipos de tumores.

“Dada su alta capacidad inmunógénica, estabilidad y refractariedad a la acción de diferentes agentes inmunosupresores, probaremos en los próximos meses, su capacidad antitumoral en modelos experimentales in vivo. En caso de tener resultados alentadores, el siguiente paso será desarrollar ensayos clínicos que demuestren su seguridad y eficacia”, afirma Jorge Geffner, investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA (INBIRS, CONICET-Facultad de Medicina, UBA).

El estudio fue liderado por Geffner y Fernando Erra Díaz, investigador del CONICET en el INBIRS, y forma parte de un proyecto conjunto con Gabriel Rabinovich y Tomas Dalotto Moreno, investigadores del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET).

Durante los últimos años, la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de las enfermedades oncológicas. Los hallazgos más promisorios se obtuvieron mediante el empleo de anticuerpos dirigidos contra moléculas que suprimen la respuesta inmune (puntos de chequeo inhibitorio). Un procedimiento alternativo consiste en el desarrollo de vacunas a “células dendríticas”, las cuales ponen en marcha la respuesta inmune adaptativa y orientan su funcionalidad.

La posibilidad de inmunizar al paciente oncológico con células dendríticas propias, cargadas en el laboratorio con antígenos tumorales, fue probada en modelos experimentales y en numerosos ensayos clínicos en pacientes con diferentes tipos de tumores (gliomas, melanoma, sarcomas, cáncer de próstata, mama y ovario). Los resultados fueron desalentadores. “El tumor mostró capacidad de ‘domesticar’ a las células dendríticas transferidas, anulando su capacidad inmunogénica. En consecuencia, el éxito de esta terapia dependerá de la obtención de células dendríticas que, aún en un entorno tumoral, mantengan intacta su capacidad inmunogénica”, explica Geffner. El nuevo trabajo sienta las bases para explorar el desarrollo de una nueva generación de vacunas a células dendríticas.

Procedimiento novedoso

Las células dendríticas gobiernan el curso de la respuesta inmune, ya que son las únicas capaces de activar al protagonista central de la respuesta inmune adaptativa -los linfocitos T- frente a infecciones y al cáncer. Dichas células pueden obtenerse también en el laboratorio purificando monocitos (células de la inmunidad innata) a partir de una muestra de sangre del paciente para luego cultivarlos en presencia de citoquinas que promueven su diferenciación en células dendríticas. A partir de la década de 1980 se tipificaron diferentes procedimientos para obtener células dendríticas diferenciándolas a partir de monocitos. Pero, al intentar emplearlas en el tratamiento de tumores, se encontró una y otra vez, que las propiedades originales de las células dendríticas transferidas al paciente eran subvertidas por el propio tumor, anulando su capacidad de activar una respuesta inmune antitumoral. “Más aún, el tumor ‘domesticaba’ a las células dendríticas ‘obligándolas’ a producir factores que el tumor necesitaba para su propio crecimiento”, indica Geffner.

El trabajo desarrollado por el equipo de investigación del CONICET demostró que la inhibición de dos vías metabólicas centrales de monocitos humanos, mediadas por las proteínas mTORC1 y PPARg, conduce a la obtención de células dendríticas con notables propiedades inmunogénicas. En los próximos meses el equipo de investigación analizará las propiedades antitumorales de estas células dendríticas, in vivo, en modelos experimentales. “Este estudio, realizado íntegramente en células humanas, abre un horizonte inmenso en el tratamiento de tumores resistentes a otros tipos de terapias y estos son los que utilizaremos en modelos experimentales en nuestros próximos ensayos”, afirma Rabinovich.

Del estudio también participaron Ignacio Mazzitelli, Lucía Bleichmar y Claudia Melucci, del INBIRS; y Duygu Ucar, Asa Thibodeau y Radu Marches, del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica, en Farmington, Estados Unidos.