N.87 – Modelación sintética de embriones humanos

La modelación en laboratorio del crecimiento temprano de embriones humanos exhibió recientemente un relevante avance: cuatro (4) equipos de investigación informaron que usaron células madre humanas para desarrollar embriones de hasta 14 días de edad, replicando así un período difícil de estudiar en el desarrollo humano.

Esta reseña comprende 4 artículos referidos a dichos proyectos pioneros. El primero (1) traza una breve caracterización de cada uno de los 4 proyectos. En el segundo (2) se reseña una entrevista de GEN con un destacado especialista en bioética, acerca de las cuestiones éticas vinculadas a la modelación de embriones humanos. El tercero (3) se refiere al blastocisto implantado como modelo extraembrionario humano El cuarto (4) trata sobre la modelación de la placenta humana.

1.- Primer artículo: 4 equipos de investigación confluyen en la modelación de embriones humanos

Cuatro (4) equipos de investigación informaron, mediante preprints publicados recientemente en línea, que usaron varios tipos de células madre humanas (algunas modificadas genéticamente) para crear -en laboratorio- modelos de embriones humanos posteriores a la implantación.

Los líderes y localizaciones de los 4 equipos son los siguientes: (a) la bióloga del desarrollo Magdalena Zernicka-Goetz se desempeña en la Universidad de Cambridge y en el Instituto de Tecnología de California. Su trabajo, que se puso en línea el 15/06/2023, fue dirigido por Bailey Weatherbee, de Cambridge; (b) el biólogo de células madre Jacob Hanna del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel; (c) Mo Ebrahimkhani en la Universidad de Pittsburgh; (d) Tianqing Li de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming (China).

Dichos proyectos obtuvieron “popularidad” a través de una avalancha de artículos de prensa desencadenada cuando Magdalena Zernicka-Goetz enunció brevemente los resultados logrados por su equipo, durante la reunión de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (International Society for Stem Cell Research, ISSCR) en Boston el 14 de junio.

Además de clarificar el desarrollo humano temprano, los nuevos modelos de embriones podrían ayudar a comprender mejor los defectos de nacimiento y probar la seguridad de los medicamentos utilizados durante el embarazo. Pero el estatus ético y moral de este tipo de desarrollos permanece aún sin resolver. Los modelos de embriones son “un tema de discusión y de significativa preocupación moral “, dice el especialista en ética J. Benjamin Hurlbut de la Universidad Estatal de Arizona.

Los investigadores estimularon previamente a las células madre humanas para formar estructuras similares al blastocisto, la etapa embrionaria que comienza unos 5 días después de la fertilización y se implanta en el útero. Estos blastocistos replicados (“blastoides”) ayudan a investigar los eventos relacionados con la implantación, que pueden ser clave para una mejor comprensión de la infertilidad. Pero el hecho de que los blastoides se estancan en el desarrollo dificulta la investigación de los cambios que ocurren más tarde. El período de desarrollo humano inmediatamente posterior a la implantación es “verdaderamente una caja negra”, dice Hanna.

Una forma en que los investigadores procuraron profundizar en los eventos posteriores a la etapa de blastocisto fue mediante la replicación de embriones a partir de células madre de ratón. En 2022, por ejemplo, Hanna y sus colegas cultivaron embriones replicados que exhibían un corazón palpitante, rudimentos de un cerebro y de una médula espinal, así como incipientes músculos. Pero un buen modelo debe contener no solo las células del embrión propiamente dicho, sino también las células que producen los tejidos extraembrionarios que ayudan a nutrir al embrión en crecimiento, como la placenta y el cordón umbilical. Usando medios de cultivo celular y mezclas que ellos mismos elaboraron, los investigadores indujeron a sus células madre para especializarse en linajes de células extraembrionarias propias de un embrión genuino. Luego permitieron que estos linajes se combinaran con las células madre. Los grupos de células resultantes mostraron características de embriones posblastocistos, informa el equipo en su artículo de preimpresión en bioRxiv.

Los investigadores quieren ahora mejorar sus procedimientos para desarrollar réplicas aún más precisas de los embriones que permitan obtener una imagen más clara del desarrollo humano temprano. Hasta hoy los equipos detienen sus experimentos cuando los embriones replicados llegan al equivalente de embriones humanos naturales de 14 días. Ese límite fue acordado para el cultivo de embriones humanos derivados de fecundación in vitro, pero las regulaciones no establecen un límite de tiempo específico para modelos de embriones generados a partir de células madre.

2.- Segundo artículo: Consideraciones éticas acerca de la modelación de embriones humanos y de los anuncios precoces: Una entrevista esclarecedora

Tal como se señaló en la reseña del artículo anterior, el anuncio de Magdalena Zernicka-Goetz (en la reunión anual de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre en Boston) de que su equipo en la Universidad de Cambridge había creado un modelo sintético de embrión humano a partir de células madre, tuvo una notoria repercusión mediática. Por tal motivo, GEN pidió al destacado especialista en bioética Art Caplan, profesor de bioética en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, una entrevista para analizar las implicaciones éticas de la cuestión y el papel de los medios en la comunicación científica. A continuación se reseña brevemente el contenido de la entrevista de GEN (LeMieux) con Caplan.

LeMieux: La noticia del embrión sintético tuvo una notoria cobertura mediática. ¿Cuál es su punto de vista al respecto?

Caplan: Si bien se ha inducido a células madre pluripotentes de animales para producir casi cualquier célula, incluidos los gametos, creo que la creación y desarrollo de un embrión humano es algo sorprendente. Resulta sorprendente que se haya podido hacer en humanos y que se haya anunciado que ya estaba hecho. Será necesario esperar el artículo científico para saber qué hicieron los investigadores. No es muy responsable formular en reuniones anuncios trascendentes sin datos y sin acceso a publicaciones sobre qué se hizo, cómo se hizo, cuántas veces, etc. Aquí tenemos nuevamente una noticia que atrae la atención mundial sólo basada en un mero anuncio en una reunión.

LeMieux: Ante la carencia de datos: ¿Qué puede decirse de la investigación?

Caplan: Nos hemos metido en muchos problemas cubriendo mediáticamente anuncios extemporáneos. Parece que no hemos aprendido ni aprenderemos a adoptar actitudes más cautelosas ante anuncios sorprendentes.

LeMieux: Asumiendo que el equipo hizo lo que se dijo que hizo: ¿Dónde se ubica esto en su escala ética?

Caplan: No creo que sea necesariamente poco ético generar algo similar a un embrión a partir de una célula madre. Pero sí creo que es poco ético e inapropiado anunciar que se manipuló algo semejante a un embrión humano sin clarificar quién auspició el estudio, cómo se aprobó, quién lo financió y dónde se hizo. Esos datos son importantes en la investigación con células madre, y no me parece bien que no estén disponibles. No es una cuestión secundaria, dadas las décadas de acalorada controversia sobre la investigación con células madre y embriones. Pero la pregunta importante es: “¿Qué es lo que han hecho realmente?”. Aquí se habla de “embriones humanos”. Por mi parte comencé a usar el término “construcción embrionaria” porque -según lo que he escuchado- no creo que hayan hecho un embrión humano. Parece que hicieron algo parecido a un embrión, una especie de embrión; pero no algo resultante del proceso normal de desarrollo embrionario.

Desde un punto de vista ético, lo que interesa es cuán cerca de un embrión humano está ese desarrollo. Cuanto más se acerca, mayores son las cuestiones y problemas éticos. Cuanto más se aleja, menores son las cuestiones éticas, pero menor es el interés científico. Pero mientras no se sepa qué obtuvieron, no se puede determinar su significación ética.

LeMieux: ¿El objetivo del estudio es poco ético en sí mismo?

Caplan: No necesariamente. Y eso nos lleva a distinguir entre diferentes actitudes éticas sobre la investigación con embriones. En EE.UU. tuvo vigencia, desde 1996 y durante mucho tiempo, la Enmienda Dickey-Wicker, que establece que no se utilizarán fondos federales para la investigación con embriones. Dado que no creo que en 1996 previeran diversas formas de creación-desarrollo de embriones, estimo que –en lo inmediato- habrá un debate sobre cómo se define al término “embrión”. En segundo lugar, hay muchos estados que han prohibido la investigación con embriones. Otros estados no dicen nada. Y California tiene un programa de investigación de células madre financiado por el estado. Así que hay una gran variedad de normas estatales aplicables. Se supone que la FDA debe controlar la investigación con embriones. Pero alguien podría decir que lo que hace no es “investigación”, sino sólo una “exploración de posibilidades” o una “prueba de concepto”. Los investigadores podrían seguir ese camino y tratar de afirmar que no están sujetos a ninguna restricción. Una prohibición implicaría privar a la comunidad de una valiosa herramienta de investigación para comprender la epigénesis y muchos aspectos del desarrollo embrionario humano que hoy no entendemos. Con relación a los anuncios, debemos resaltar aquí la responsabilidad de la prensa y la cobertura de los medios. Porque la forma en que la prensa caracteriza a una investigación es lo que va a leer un legislador estatal o un regulador federal o una organización pro-vida. La cuestión no reside solo en lo que dice un investigador, sino en cómo se lo informa.

LeMieux: ¿Has visto las imágenes de los embriones sintéticos?

Caplan: Las imágenes de los embriones replicados me quitan el aliento. Parecen, al menos anatómicamente, muy similares a las de un embrión natural.

LeMieux: ¿Crees que los aspectos éticamente cuestionables están más en lo que se hizo hasta hoy, o en lo que ello significa para el futuro?

Caplan: Creo que lo más cuestionable, desde la ética, sería crear un “ente” con capacidad para desarrollarse hacia una forma adulta. Ello podría implicar horripilantes discapacidades, o bien, usarse con fines reproductivos, lo que generaría todo tipo de objeciones morales y de seguridad. El mayor problema ético residiría en tratar de llevar un “ente” tan lejos como sea posible en su desarrollo, para ver si funciona como un embrión humano viable. Mucha gente lo consideraría moralmente cuestionable. Muchas personas cuestionan hoy que se estudie algo parecido a un embrión humano durante 7, 14 ó 21 semanas, pero eso es menos polémico moralmente.

LeMieux: ¿Cuál cree que será la reacción a esta tormenta mediática sobre la replicación de embriones humanos?

Caplan: Por mi parte, la actitud adecuada es esperar con cautela hasta que podamos ver el “paper” del estudio. Pero algunos círculos, se disponen a preparar una demanda, otros a reclamar una expansión de la definición jurídica de “embrión”, tanto para cubrir como para prohibir. Finalmente, en otros círculos, se ve a estos estudios como interesantes y emocionantes, al asociarlos con los experimentos para tratar de convertir las células madre en células germinales, lo que es igualmente provocativo en muchos sentidos. En cierta medida, estos experimentos son componentes de una investigación en búsqueda de un propósito. Porque no estamos seguros de por qué lo están haciendo. No está claro si simplemente están “jugando” o si tienen algún propósito importante. Pero inevitablemente genera desconfianza el “solo estamos tratando de demostrar lo que podría ser posible”. Porque se estaría “jugando”·con los secretos de la naturaleza.

3.- Tercer artículo: Blastocisto implantado: el modelo extraembrionario humano abre una nueva ventana al desarrollo (3.1.) (3.2.)

Cuando la Dra. Berna Sozen, profesora asistente de Biología de Células Madre del Desarrollo en la Universidad de Yale, transitaba sus primeras semanas de embarazo, no pudo dejar de preguntarse qué estaba pasando exactamente en la “caja negra” de su propio cuerpo; especialmente porque su laboratorio estudia la embriogénesis con células madre pluripotentes humanas (hPSC). Meses más tarde, Sozen proporciona una nueva perspectiva de este proceso con un modelo diferenciado del desarrollo embrionario humano posterior a la implantación.

La técnica da lugar a “extraembrioides” humanos: estructuras desarrolladas a partir de células madre pluripotentes humanas (hPSC) que se asemejan a embriones humanos entre los días 9 y 14 después de la fertilización e incluyen embriones y algunos tejidos extraembrionarios. Estas estructuras (similares a embriones humanos) proporcionan modelos organizados espacial y temporalmente, lo que permite a los investigadores registrar una variedad de transiciones -intrincadas e interrelacionadas- del la configuración celular a medida que dan forma al embrión humano temprano en un contexto peculiar. “Nuestra plataforma modelo captura una instantánea específica del desarrollo humano sobre la que quizás sabemos menos”, dijo a GEN la autora principal Berna Sozen. “Esta es la etapa en la que se forman las células progenitoras y se establecen los ejes del futuro cuerpo, y la etapa en la que fallan algunos embarazos por razones desconocidas. Los factores moleculares básicos que controlan el desarrollo embrionario en esta etapa tienen una enorme importancia tanto para la ciencia básica como para la investigación biomédica”.

La publicación del artículo del laboratorio de Sozen, que se envió el 7/07/2022, y se aceptó oficialmente el 21/06/2023, se aceleró después de una ola de investigación. La fiebre de prepublicaciones se desencadenó cuando Magdalena Zernicka-Goetz describió brevemente los resultados de su equipo en la reunión de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR) en Boston el 14/06/2023. Durante los siguientes 2 días, varios equipos de investigación publicaron versiones preliminares de trabajos utilizando varios tipos de células madre humanas, algunas modificadas genéticamente, para crear -en laboratorio- modelos de embriones humanos posteriores a la implantación. Uno de los preprints puestos en línea el 15/06/2023 provino del grupo de Zernicka-Goetz, que usó transgenes para dirigir la inducción de un modelo de embrión humano derivado de células madre. Ese mismo día, investigadores de la Universidad de Pittsburgh demostraron que utilizaron un “circuito genético sintético diseñado” para producir embriones humanos tempranos. Luego, el 16/06/2023, dos preprints, uno de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming en China y otro del grupo de Jacob Hanna en el Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, informaron sobre la creación de embriones humanos artificiales sin transgenes.

“Todas las plataformas de células madre varían en estrategia y enfoque”, dijo Monique Pedroza, estudiante de posgrado en el laboratorio de Sozen y primera autora del estudio de Nature. “Nuestro sistema es único ya que es una plataforma robusta y reduccionista que parte de un único tipo de célula madre humana con el objetivo unificador de avanzar en el campo hacia una mayor comprensión del desarrollo humano temprano”. Pedroza agregó: “Nuestro sistema es importante ya que proporciona una plataforma para diseccionar los mecanismos que sustentan las “decisiones” de destino tempranas que ocurren en etapas inaccesibles del desarrollo de nuestra especie, lo que brinda oportunidades para comprender los orígenes de los trastornos del desarrollo”.

“En el futuro, será importante definir el proceso de desarrollo específico que se va a explorar y utilizar un modelo derivado de células madre apropiado para la pregunta“, dijo Janet Rossant, jefa de investigación emérita y científica sénior del Hospital para Enfermedades Infantiles en Toronto

4.- Cuarto artículo: Modelación de la placenta humana (4.1.) (4.2.)

La placenta constituye la conexión entre la madre y el feto. Entre otras funciones, proporciona oxígeno y nutrientes al feto en desarrollo mientras lo protege de infecciones. Una placenta disfuncional puede provocar un aborto espontáneo y enfermedades relacionadas con el embarazo. Además, existe una creciente evidencia de que la placenta afecta la salud a largo plazo tanto de la madre como del bebé. Pero la placenta es difícil de estudiar. Se forma muy temprano, y cuando el embarazo llega a término (y se puede detectar la disfunción placentaria), las células más importantes para el estudio ya no existen. Las placentas animales no pueden ayudar mucho porque son diferentes de las humanas.

Los trastornos de la placenta, como la preeclampsia y la restricción del crecimiento intrauterino, se detectan comúnmente en las últimas etapas del embarazo. Para comprender sus causas e identificar factores de riesgo y posibles tratamientos, los investigadores han buscado distintas maneras de recrear -en laboratorio- células placentarias en etapa temprana.

El artículo aquí reseñado relata una entrevista de Israel21c con el Dr. Moriyah Naama, quien se desempeña en el laboratorio del Prof. Yosef Buganim en la Facultad de Medicina Hadassah de la Universidad Hebrea, que se especializa en la reprogramación de células para estudiar el desarrollo humano y las enfermedades que lo afectan.

Naama comienza expresando: “Para comprender realmente las enfermedades, sus mecanismos y posibles tratamientos, es necesario saber cómo funcionan, los mecanismos moleculares exactos y cómo se pueden manipular, y para ello se necesita un buen modelo de enfermedad” “Esto es difícil para los trastornos de la placenta porque no disponemos de las células humanas para modelar las enfermedades. Nuestro sistema es una pieza en el rompecabezas para hacer eso”.

El estudio que dirigió, publicado en Nature Communications, revela un nuevo método para reprogramar células de la piel en células de la placenta humana con fines de investigación. Funciona con células de la piel de varones o mujeres de cualquier edad. “En 2015, descubrimos cómo obtener estas células de ratones y eso fue un gran avance. Ahora hemos desarrollado este sistema en humanos”.

Naama señala: “Muchos trastornos del embarazo se originan por una implantación defectuosa del embrión, un proceso muy temprano, por lo que es tan importante obtener las células madre que dan lugar a las células placentarias, ya que estas orquestan el proceso de implantación”. La nueva estrategia de reprogramación del laboratorio de Buganim “es de vital importancia para modelar e identificar posibles factores de riesgo de trastornos de la placenta, así como para una posible futura terapia basada en células para apoyar la implantación en casos de abortos espontáneos recurrentes”. Tiene también otros usos posibles. “Un gran problema es averiguar qué medicamentos son seguros para tomar durante el embarazo”, dice Naama: “Un buen modelo que nos muestre lo que cruza la barrera placentaria y lo que no, podría ser un primer paso útil para comprenderlo”. La investigación de reprogramación celular también abre nuevas vías para investigar las causas de la infertilidad y las implicaciones para la salud a largo plazo, tanto para las madres como para los bebés.