N.88 – El rol de la bioinformática en la identificación

Reseña de la entrevista

SINC: ¿Cómo se aplica la bioinformática en la investigación médica?

López-Bigas: “Nosotros hacemos análisis de datos, en especial, en genómica. Hacemos secuenciación de nueva generación (NGS–next generation sequencing). Y en este campo, la informática cobra creciente importancia, dado que a veces el cuello de botella no está tanto en generar datos o ejecutar experimentos, sino en poder analizar esos datos”.

SINC: ¿Sería necesario, entonces, disponer de capacidad para procesar la inmensa cantidad de datos generados?

López-Bigas: “Exacto. Esa disciplina es la bioinformática o biología computacional y está cobrando cada día más importancia porque la única manera de analizar semejante volumen de datos es a través de técnicas computacionales. Hemos secuenciado miles de genomas de tumores con algoritmos de computación”.

SINC: Se mencionó la secuenciación de 33.000 tumores y 66 tipos de cáncer. ¿Qué importancia tienen estas cifras?

López-Bigas: “El disponer de la secuenciación de 33 000 tumores nos permite prever que el análisis adecuado de esos datos generará información sumamente rica para entender la biología del cáncer. Sin embargo, ello no representa al enorme número de personas que padecen un cáncer. Yo querría analizar millones. Lo que hacemos es distinguir qué combinaciones de mutaciones son las causantes de un cáncer entre los miles de mutaciones que hay en un tumor”.

SINC: ¿Cada persona tiene un tumor absolutamente diferenciado?

López-Bigas: “Sí, cada tumor es distinto, con un conjunto de mutaciones diferentes. Si secuenciamos todo el genoma (el genoma humano tiene 3.000 millones de bases), ello significa que podemos leer todas esas bases e identificar mutaciones que están en las células tumorales, pero no en las demás células de la persona. Es decir, son mutaciones solo de esas células tumorales, y encontramos miles de mutaciones en un tumor. Estas células tienen una larga historia porque nuestras células van acumulando mutaciones cada día, por miles de razones, Sin embargo, las mutaciones causantes del cáncer son unas pocas. Una de las tareas importantes que hacemos en el grupo es distinguir cuáles son las causantes de ese cáncer entre los miles de mutaciones que hay en un tumor”.

SINC: Hay muchas mutaciones que causan enfermedades, pero ustedes se han centrado en las que ocasionan tumores.

López-Bigas: “Se acumulan mutaciones por mil razones. Me refiero, por ejemplo, a la luz ultravioleta que daña el ADN de las células de la piel, o al tabaco, que afecta a las células del pulmón del fumador. Cada vez que se replica el ADN hay una tasa de error y estas son razones por las que cada día nuestras células acumulan mutaciones. Pero el genoma es muy grande y la mayor parte de las mutaciones no afectan ni a una proteína ni tienen un efecto funcional en la célula. Entonces, el reto está en identificar cuáles son las mutaciones que sí modifican el comportamiento de una célula para convertirla en una célula tumoral. Sabemos que hay genes que tienen mutaciones que provocan cáncer porque encontramos patrones. Esto nos permite hacer un catálogo de genes causantes de cáncer de mama, de colon y otros”.

SINC: ¿Procesar millones de datos podría permitir extraer similitudes entre casos de cáncer?

López-Bigas: “Exacto. Si tenemos miles de tumores, podemos encontrar patrones que nos indiquen qué genes son causantes del cáncer. Esto es un poco complicado, pero identificamos señales de selección positiva. Entonces, allí sabemos que hay genes que tienen mutaciones causantes del cáncer, porque encontramos estos patrones. Y de esta forma hacemos un catálogo de genes causantes de cáncer de mama, cáncer de colon y otros. Algunos son comunes, pero en muchos casos son específicos de cada tipo de tejido”.

SINC: ¿Les sorprendió en algún caso que diferentes mutaciones den lugar a tumores similares?

López-Bigas: “Sí. Por ejemplo, si nos centramos en el cáncer de colon podemos identificar una lista de genes que sabemos que pueden causarlo. En cada tumor concreto, normalmente identificamos entre 3 y 7 mutaciones causantes del cáncer. No es una, sino la combinación de unas pocas mutaciones las que pueden originar un tumor. Luego, si comparamos dos tumores de colon, la combinación de mutaciones es distinta: es lo que llamamos heterogeneidad tumoral. No todos los tumores tienen la misma historia, ni se han causado a nivel de bases moleculares exactamente iguales. Por eso, en algunos casos, los pacientes necesitan tratamientos distintos. Y por ello es muy pertinente la medicina personalizada”.

SINC: ¿Cómo obtienen los datos de tumores? ¿Trabajan con hospitales?

López-Bigas: “Los datos disponibles, por el momento, provienen del entorno de investigación; es decir, se han generado en proyectos de investigación y los tenemos disponibles porque formamos parte de estos proyectos o consorcios. Pero la mayoría de los datos se están generando en entornos clínicos y la razón radica en que ya se está aplicando la medicina personalizada. Entonces, con una muestra del tumor se secuencia quizá no todo el genoma pero un trozo del mismo y se identifican las mutaciones antes de tomar una decisión clínica para el paciente. Estamos intentando contribuir a que estos datos se puedan compartir de manera eficiente y se utilicen para mejorar lo que entendemos de la biología del cáncer. Tenemos que mejorar la interpretación de mutaciones para los pacientes que vengan”.

SINC: ¿La capacidad de computación hoy disponible es suficiente para procesar los datos que ustedes manejan?

López-Bigas: “La capacidad computacional es siempre un cuello de botella, pero puede solventarse comprando más máquinas. También se pueden hacer análisis en la nube. Siempre podemos acceder a la capacidad computacional requerida; a veces recurrimos también al supercomputador de Barcelona, Yo creo que el cuello de botella tiene más que ver con el acceso seguro a los datos, porque contienen información de pacientes. Entonces aquí también hay un reto tecnológico que todavía no está del todo resuelto. El siguiente desafío es el diseño de los algoritmos que puedan gestionar eficientemente toda esa cantidad de datos y extraer la información que necesitamos. Esto es muy importante y requiere esfuerzo porque tenemos que generar algoritmos inteligentes que también sean suficientemente eficientes para que no tarden un año en hacer el cálculo, sino unas horas”.

SINC: ¿Cuánto influye, en este ámbito, la inteligencia artificial (IA)?

López-Bigas: “Utilizamos técnicas de IA, que para nosotros son muy útiles si las diriges. Por ejemplo, uno de nuestros últimos trabajos con modelos de IA nos permite distinguir mutaciones causantes de cáncer. A estos algoritmos les enseñamos datos de muchos tumores que conocemos y los entrenamos para distinguir un gen concreto. Y hemos generado un modelo de IA que funciona muy bien para varios genes. En concreto, hemos hecho 185 modelos en el último artículo que publicamos. Esto es un ejemplo de IA, o sea, no es que lo dejes que funcione solo y aprenda: hay que dirigirlo”.

SINC: ¿Hay momentos en que las posibilidades de saber se multiplican exponencialmente porque se da un salto cualitativo?

López-Bigas: “Sí, se dan esos momentos. Por eso es muy importante un análisis de aprendizaje automático (“machine learning”). Hay unos 600 genes de cáncer, con lo cual deberíamos hacer modelos para cada uno de ellos. Las dimensiones son enormes. Y trabajamos no con un tipo de cáncer sino con muchos; no solo con un gen, sino con cientos. De ahí que lo que hacemos es sistematizar el aprendizaje, el análisis y los algoritmos para que puedan aprender de muchos datos y aprender automáticamente acerca de los distintos tipos de cáncer y los distintos genes. Toda esta información que generamos la hacemos pública: por ejemplo, IntOGen es el compendio de genes de cáncer; esto es, una base de datos pública que utiliza mucha gente. Estas bases de datos también tienen utilidad práctica en los entornos de medicina personalizada, cuando, tras secuenciar un trozo del genoma de un paciente concreto, debe formularse una interpretación (hay que decidir qué significan esas mutaciones, cuáles son importantes) y, a partir de ahí, decidir qué tratamiento se le ofrece al paciente”.

SINC: ¿Ya existe intercambio entre quienes hacen estos estudios bioinformáticos y el médico, que tiene la intuición y la experiencia clínica, o se prevé que esto será útil de aquí a unas décadas?

López-Bigas: “Ya existe ese intercambio. Una parte de lo que hacemos es aumentar el conocimiento y entender mejor ciertas cuestiones que van a tener implicaciones más a largo plazo. Pero hay otra parte que tiene implicaciones hoy y que es la interpretación de estos datos en la clínica. Hay herramientas que solventan las cuestiones más prácticas del día a día cuando, al introducir las mutaciones encontradas en un tumor, se interpretan automáticamente. No toman decisiones clínicas, pero proporcionan un soporte. Nuestra herramienta CGI Clinics se ha popularizado mucho y se la utiliza tanto en entornos clínicos, como de investigación”.

SINC: ¿Ustedes entrenan a los oncólogos para que sepan utilizar esas herramientas?

López-Bigas: “Sí. Tenemos un proyecto denominado CGI Clinics (“Cancer Genomic Interpreter”): sustentado en la herramienta que desarrollamos hace unos años y que se utiliza tanto en entornos clínicos como de investigación. La Unión Europea nos ha aprobado un proyecto para adaptar esta herramienta al uso de la clínica junto con los oncólogos y los clínicos, en colaboración con varios hospitales de Francia, Alemania, Inglaterra, Grecia y España. Entonces, trabajamos junto con los hospitales, que son los usuarios finales. Es una colaboración en las dos direcciones: nosotros los entrenamos a ellos en cómo presentar toda esta compleja información para que sea comprensible, y ellos nos dicen cuáles son sus necesidades”.