N.95/97 – Proteínas: Avances en la predicción

1.- Primer artículo: AlphaFold 3: Un potente software de IA que mapea -en minutos- cualquier interacción de proteínas con biomoléculas como el ADN y el ARN (1.1.) (1.2.) (1.3.) (1.4.) (1.5.) (1.6.) (1.7.) (1.8.)

AlphaFold es un sistema avanzado de inteligencia artificial (IA) desarrollado por Google DeepMind (*) (**). Desde su desarrollo, hace poco más de 3 años, el modelo AlphaFold 2 (AF2) revolucionó la predicción de la estructura de las proteínas (cómo se pliegan las cadenas de aminoácidos en estructuras tridimensionales), abriendo numerosas oportunidades para la investigación biológica y aplicada. Sus aplicaciones se extienden desde el desarrollo de nuevos antibióticos a la identificación de nuevos métodos para administrar fármacos o de dianas de precisión para tratar el cáncer. Por su parte, AlphaFold-Multimer permitía la predicción de complejos proteína-proteína. La estructura es una parte esencial para la función de las proteínas, pero éstas interactúan con otras proteínas y con moléculas como el ADN o el ARN en sistemas que pueden alcanzar una gran complejidad. Por lo tanto, para entender cómo funcionan las proteínas y utilizar ese conocimiento en aplicaciones médicas o biotecnológicas es crucial conocer también cómo interactúan con otras moléculas.

El 8 de mayo, Google Deepmind e Isomorphic Labs presentaron la última versión del modelo de IA, AlphaFold 3 (AF3), junto con la publicación de un trabajo en Nature que describe la herramienta. El AF3 amplía su capacidad predictiva y abarca una gama más amplia de moléculas biológicas: además de predecir estructuras de proteínas, estima la forma en que éstas interactúan con otros tipos de moléculas. Permite a los investigadores observar los sistemas celulares en toda su complejidad, a través de estructuras, interacciones y modificaciones, así como comprender cómo éstas influyen en las funciones biológicas.

De predecir proteínas a predecir sistemas de interacciones

Los expertos en el campo de la predicción de proteínas señalan que AF3 marca un avance significativo con respecto a programas anteriores, como AF2 y RoseTTAFold All-Atom. A partir de una lista de moléculas, AF3 modela en 3D complejos de proteínas con otras proteínas, ADN, ARN y moléculas pequeñas como los ligandos. También predice interacciones anticuerpo-antígeno o modificaciones químicas de proteínas. En conjunto, AF3 permite predecir los complejos e interacciones que implican a prácticamente todos los tipos moleculares incluidos en Protein Data Bank.

Aplicaciones en el diseño de fármacos

Una de las aplicaciones más directas y destacables de AF3 reside en el diseño de fármacos, ya que proporciona a los diseñadores la capacidad de predecir con rapidez y precisión la estructura de complejos que nunca se habían caracterizado, así como de adoptar nuevos enfoques en el diseño. Ahora pueden crearse y probarse hipótesis a nivel atómico, y producir predicciones de estructura muy precisas en cuestión de segundos, lo que contrasta con los meses, o incluso años, requeridos para responder experimentalmente a preguntas similares. Por ejemplo, permite acelerar el diseño de moléculas pequeñas que se unan a sitios específicos de proteínas objetivo y puedan modificar su función. También abre nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos basados en anticuerpos u otras proteínas terapéuticas. Por último, la predicción de las interacciones de proteínas con moléculas como ARN o ADN amplía también el tipo de dianas terapéuticas a considerar en el desarrollo de fármacos más efectivos para la clínica. Un ejemplo del referido potencial es la predicción de interacción entre moléculas pequeñas y la proteína TIM3 (objetivo para la inmunoterapia del cáncer). A través de AF3 los investigadores detectaron una región de esta proteína no identificada previamente, con la que interactúan los ligandos y a la que podría dirigirse el diseño de fármacos.

Aplicaciones en enfermedades genéticas

Con base en la predicción de estructuras de complejos moleculares, AF3 ofrece nuevas vías para entender cómo afectan las mutaciones genéticas a la estructura y función de las proteínas. En materia de diagnóstico, podría facilitar la interpretación de la patogenicidad de variantes genéticas raras o desconocidas. Además, podría facilitar la identificación y caracterización de las conformaciones estructurales de las proteínas afectadas por mutaciones patogénicas, con efectos importantes para la salud. Al estimar cómo alteran estas mutaciones la estructura proteica, sería posible desarrollar moléculas pequeñas que estabilicen la forma correcta de la proteína o que modifiquen la interacción patológica de proteínas mal plegadas con otras moléculas en la célula. Asimismo, al permitir explorar interacciones proteína-ADN y proteína-ARN, amplía la posibilidad de conocer mejor mecanismos implicados en enfermedades susceptibles de intervención farmacológica e identificar nuevas dianas terapéuticas. Podría contribuir, además, a mejorar el diseño de terapias de edición genómica que requieren interacción entre proteínas y ácidos nucleicos, para tratar diferentes enfermedades genéticas.

La herramienta también puede incorporar los efectos de modificaciones “postraduccionales” de las proteínas terminadas, así como cambios en el ADN y el ARN conocidos como marcadores epigenéticos. Eso debería permitirle predecir cómo estos ajustes bioquímicos alteran las funciones de las proteínas, causando en algunos casos enfermedades. Esas predicciones podrían, a su vez, ayudar a desarrollar medicamentos para prevenir o revertir estos cambios.

Servidor exclusivo para uso no comercial

Según DeepMind, desde la publicación de AF2 (en 2021) 1,8 millones de investigadores lo han utilizado para mapear unos 6 millones de estructuras proteicas con diversos objetivos, desde la mejora de cultivos al desarrollo de fármacos para la medicina de precisión. Actualmente, la base de datos AlphaFold DB, creada por Google DeepMind y el Instituto Europeo de Bioinformática, incluye más de 200 millones de predicciones de estructura de proteínas. Sin embargo, la herramienta padece aún de limitaciones como errores en la quiralidad de las estructuras (una propiedad de las moléculas importante a nivel funcional) o la limitada predicción de algunas estructuras secundarias. Para mejorar las predicciones y evitar “alucinaciones” (predicciones plausibles, pero no realistas) que se generan con las técnicas de difusión utilizadas, los desarrolladores señalan que será necesario generar grandes conjuntos de predicciones y ordenarlas en función de la estructura obtenida.

Para facilitar la utilización de AF3, Google DeepMind lanzó AlphaFold Server, una plataforma en línea gratuita, accesible a investigadores de todo el mundo, que permite a los usuarios -con fines no comerciales- crear modelos AF3 de proteínas que interactúan con casi cualquier otra biomolécula. El servidor permite a los usuarios ingresar la secuencia de aminoácidos de interés junto con la secuencia de ácido nucleico de una cadena de ADN o ARN o la fórmula de un fármaco de moléculas pequeñas. En cuestión de minutos, el software genera imágenes de cómo probablemente interactúan, así como puntuaciones de confianza que califican la probabilidad de que el modelo sea correcto.